每經(jīng)記者 謝欣    每經(jīng)編輯 胥帥    

▲圖片來源：東方IC

7月29日晚，國家藥監(jiān)局與華海藥業(yè)（600521，SH）分別就華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件進行公告說明，據(jù)介紹，相關(guān)原料藥在國內(nèi)均已完成召回。

本月初，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥檢測出毒性雜質(zhì)微量N-亞硝基二甲胺（NDMA），引發(fā)公眾關(guān)注。華海藥業(yè)稱此事因為工藝變更引起，此前的工藝變更均已獲得相關(guān)監(jiān)管部門批準。國家藥監(jiān)局與美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）均表示，正在服用纈沙坦藥品的患者不要擅自停藥，應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生聯(lián)系。

5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停用

據(jù)國家藥監(jiān)局介紹，7月6日，華海藥業(yè)向國家藥監(jiān)局報告在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規(guī)定和要求，主動向社會披露了相關(guān)信息。華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，并啟動了主動召回的措施，截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回工作。

國家藥監(jiān)局同時確認上述原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過了歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）的認可。

針對備受關(guān)注的毒性問題，國家藥監(jiān)局表示，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。根據(jù)上述限定值，對所有國內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)（含華海藥業(yè)）進行風(fēng)險排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。

事實上，此事也波及到國內(nèi)其他幾家藥企，《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，國內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，其中湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊尚未出廠，而重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片、哈三聯(lián)的纈沙坦分散片、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片中NDMA超出限值。不過上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人強調(diào)，除上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)之外，其他纈沙坦制劑產(chǎn)品都不在召回之列。

對于NDMA的致癌可能，目前，歐盟等多國藥品監(jiān)管機構(gòu)認為，NDMA屬于2A類致癌物（即動物實驗證據(jù)充分，人體可能致癌但證據(jù)有限），日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)（例如腌制食品），分析此次涉事藥物不會對患者造成嚴重健康風(fēng)險，但出于安全考慮，應(yīng)采取停止銷售、召回等風(fēng)險控制措施。國家藥監(jiān)局與FDA均表示，正在服用纈沙坦藥品的患者不要擅自停藥，應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生聯(lián)系。

現(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)部門批準

華海藥業(yè)也發(fā)布公告回應(yīng)此前外界的質(zhì)疑。

華海藥業(yè)表示，基于公司目前的調(diào)查，NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)?，F(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門批準。

此前，工藝變更是否合規(guī)曾是公眾質(zhì)疑的焦點。

華海藥業(yè)表示，公司原有工藝存在工藝轉(zhuǎn)化率低、“三廢”產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝后，工藝轉(zhuǎn)化率提高約30%、“三廢”產(chǎn)生量降低約30%、異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制?；谏鲜鲈?，公司于2012年開始，按照相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門工藝變更的法規(guī)要求，將工藝變更為現(xiàn)行工藝。

此后在2018年6月15日，華海藥業(yè)對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N-亞硝基二甲胺（NDMA）。NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。

2018年7月11日，華海藥業(yè)收到EMA所屬機構(gòu)歐洲藥典委員會（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會對NDMA雜質(zhì)的毒性進行進一步的評估，目前按照ICHM7的要求將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于EMA尚在進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)，所以公司前期未做披露。

華海藥業(yè)稱此事件發(fā)生后，公司主動與相關(guān)客戶及監(jiān)管機構(gòu)進行技術(shù)溝通，由于各國藥品監(jiān)管機構(gòu)對此事件的評估及監(jiān)管要求各有不同，公告發(fā)布時間也略有差異。公司基于風(fēng)險防范的考慮，于2018年7月13日中午主動發(fā)布有關(guān)召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥在國內(nèi)上市的制劑產(chǎn)品公告。北京時間2018年7月14日，發(fā)布召回公司在美國上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品公告。