今天下午，美國科學家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)負性免疫調節(jié)治療癌癥的療法”所做出的貢獻。

詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）

諾貝爾生理或醫(yī)學獎勵頒給了PD-1抑制免疫調節(jié)癌癥治療研究者，我國相關研發(fā)企業(yè)卻是喜中有憂。

在9月的最后幾天里，國家藥監(jiān)局完成了多個生物制劑的審批，包括信達生物的兩個PD-1單抗申請，華蘭生物的單抗申請，銀河生物和恒瑞醫(yī)藥的CAR-T細胞治療臨床申請。但由于包括上市公司在內的藥企競相布局這兩個領域，行業(yè)專家擔憂未來的市場不是“藍海”而是“紅海”，進展慢的項目面臨較大的風險。同時，國家衛(wèi)健委也發(fā)布了《關于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）的通知》，進一步規(guī)范抗癌藥的使用。

特別值得關注的是，干細胞治療領域在叫停16年后，今年已受理了兩個臨床試驗申請。

單抗已是“紅海”一片

9月底，信達生物審批完成的是信迪利單抗注射液和重組抗VEGF人源化單抗注射液，目前處于待制證狀態(tài)。4月，信達已申報了一個信迪利單抗注射液上市申請，因此，猜測前述兩個是臨床申請。華蘭生物的伊匹單抗（重組抗CTLA-4全人源單克隆抗體注射液）臨床試驗也剛剛獲得批準。而9月25日，海正藥業(yè)申報的阿達木單抗注射液上市申請獲得藥審中心受理，是國內第二家申報阿達木單抗生物類似物（仿制藥）上市的企業(yè)。

但醫(yī)療行業(yè)對國內企業(yè)蜂涌而上單抗，特別是PD-1、PD-L1表示出了強烈的擔憂。

在9月21日于廈門召開的第二十一屆全國臨床腫瘤學大會上，北京大學腫瘤醫(yī)院副院長郭軍教授表示，目前國內有100多家藥企扎堆免疫治療藥物PD-1（程序性死亡受體1）抑制劑的研發(fā)，大量重復性的臨床試驗消耗了太多寶貴的科研資源，不僅搞科研的臨床醫(yī)生不夠用了，連入組試驗的患者都不夠用了！

目前全球藥品市場共有160多種PD-1新藥獲得上市或上市審批中，有超過1500個PD-1抑制劑的臨床試驗項目同時開展。

據(jù)國家藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏介紹：“截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在Clinical trials登記開展，全球研發(fā)熱度僅次于美國。” 以至于全國最著名的肺癌醫(yī)生——廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授擔憂道：“中國真的需要這么多PD-1抑制劑嗎？”對這樣的現(xiàn)象，一位從美國回來創(chuàng)業(yè)的資深抗癌藥研發(fā)專家說：在美國也會有熱門靶點大家爭相布局的情況，但因為這個產(chǎn)業(yè)相對成熟，不管是藥企還是投資界，在擠不進前十后投資布局就相對謹慎了。中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新才剛啟步，出現(xiàn)這種情況可能不可避免，但一下就上百家還是有些出人意料。只可惜了這么一個有前景的領域，恐怕成為還未發(fā)展成熟就被做濫的一個典型案例了。

或許是意識到了中國未來PD-1等單抗的激烈競爭， 9月19日，默沙東公布的剛在中國獲批的PD-1藥物帕博利珠單抗注射液（Keytruda，中文商品名“可瑞達”）的售價和患者援助計劃，除了價格相當于美國的54%、中國香港的68%外，對于低收入患者，實施買三贈三的贈藥政策，一年費用再降一半，而低保患者可免費使用24個月。所以，國內PD-1單抗還未上市就面臨價格戰(zhàn)了。

目前，國內的君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州四家公司申報了PD-1單抗上市申請，信達生物的信迪利、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠已完成技術審評并離開了藥審中心，預計將率先獲批。考慮到，目前國內還只批了兩個進口的PD-1單抗上市銷售，這4家公司還能占得市場先機，而后來者可能前景不妙，包括一批上市公司。

兩公司CAR-T細胞治療獲批臨床

9月27日，做空機構“閻火研究”發(fā)布報告懷疑金斯瑞附屬公司南京傳奇CAR-T細胞治療臨床數(shù)據(jù)造假，并稱最終估值僅為每股3.29港幣，當日上午，金斯瑞股價最低跌至8.6港幣，最大跌幅超過40%。

次日，金斯瑞給出澄清公告，就產(chǎn)品研發(fā)、專利、臨床等問題進行了一一回應，否認了“閻火研究”的所有指控。而其合作伙伴強生也發(fā)表聲明，表示對南京傳奇生物的數(shù)據(jù)和CAR-T(LCAR-B38M)產(chǎn)品進行了詳細的審查，對研究性治療的潛力持樂觀態(tài)度，并期待LCAR-B38M的持續(xù)發(fā)展。有了強力的回擊和強生的背書，9月28日，金斯瑞股價反彈了11.47%，但做空機構的報告還是給處于前沿領域的CAR-T細胞治療前景蒙上了陰影。

目前，國內已有30個左右CAR-T細胞治療的臨床試驗申請，南京傳奇是第一家獲批臨床試驗的，復星醫(yī)藥旗下的復宏漢霖、上海優(yōu)迪卡等也已獲批臨床試驗。

9月底，銀河生物和恒瑞醫(yī)藥的CAR-T細胞治療臨床試驗申請也已完成行政審批。對于銀河生物來說，能否獲批臨床試驗極為重要，因為公司基本上就是這一項目最高端且最有前景。未來，最有希望搶跑的則是復宏漢霖。與國內其他企業(yè)的做法不同，這家公司選擇的是與美國已有產(chǎn)品獲批上市的Kite合資成立復星凱特，并將Kite的整套工藝等搬到上海來復制。

未來CAR-T細胞治療競爭也會激烈，但由于這是個性化的產(chǎn)品，病人的細胞需要在工廠里單獨加工再回輸，不像單抗那樣可以批量化生產(chǎn)，有區(qū)域性和生產(chǎn)數(shù)量上的限制，所以，競爭程度可能沒單抗那么激烈，但也將是一片“紅海”。安科生物董事長宋禮華表示，當前的一百多家競爭者中，肯定有一些要被淘汰，最后會留下二三十家成規(guī)模的企業(yè)。因為它屬于個性治療，生產(chǎn)周期又很長，質量控制的節(jié)點又多，要求又高，所以要有這么多家才能夠滿足。其實，將來CAR-T細胞治療就是看有多少家能夠堅持下去。

干細胞治療尚在“藍海”

9月30日，天津昂賽細胞基因公司申報的注射用間充質干細胞（臍帶）臨床試驗獲得藥審中心受理。

這家公司的股東之一是我國干細胞領域的領軍人物韓忠朝。6月7日，中源協(xié)和參股孫公司北京三有利和澤生物申報了人牙髓間充質干細胞注射液的臨床申請，目前，尚有藥理毒理未完成技術審評。如果說中源協(xié)和相關公司的申報是個案，天津昂賽的申報受理可以視為藥監(jiān)部門對干細胞治療持開放態(tài)度。

2012年1月10日，當時的衛(wèi)生部叫停中國大陸境內所有的干細胞治療活動，2004-2012年間藥監(jiān)局受理的10項干細胞新藥注冊申請全部被清零，干細胞藥物開發(fā)回到原點。所以，盡管我國干細胞基礎研究走在全球前列，但臨床轉化是瓶頸。

目前，除了干細胞儲存外，大約有4家上市公司真正介入了干細胞治療領域。最純粹和介入最早的是中源協(xié)和，10多年前就籌備開設干細胞醫(yī)院，但因內部管理問題和政策變化在醫(yī)院大樓都建設好后未能開張。6月7日，其持股33.09%的北京三有利和澤生物科技有限公司和首都醫(yī)科大學聯(lián)合申報了人牙髓間充質干細胞注射液的臨床申請。牙髓干細胞成牙潛能突出，預想中的醫(yī)學應用場景主要是用于治療牙周病，包括牙周再生、口腔缺骨再生、全牙再生、口腔頜面部放射性骨壞死，雙磷酸鹽造成的河谷壞死等，甚至是牙齒再生的新希望。

中盛溯源由全球著名科學家、人類誘導多能干細胞發(fā)明者之一俞君英博士領銜創(chuàng)建，擁有人類誘導多功能干細胞工業(yè)生產(chǎn)和應用領域的全球領先技術團隊，是我國技術實力最強的干細胞公司之一。2017年11月，中盛溯源正式啟用臨床級干細胞研發(fā)制備車間 ，產(chǎn)業(yè)化制備功能細胞的種子細胞。目前，正在準備利用人誘導多能干細胞治療帕金森氏病的臨床I期和II期試驗。9月6日下午，深交所黨委書記、理事長吳利軍去了公司調研。樂金健康持有中盛溯源15%股權。

2015年1月，藍光發(fā)展通過控股子公司藍光英諾投資3D生物打印項目。藍光英諾首席執(zhí)行官、首席科學家康裕建為國際再生醫(yī)學領軍人物、中組部首批“千人計劃”國家特聘專家，首個項目是人造血管，2017年，人造血管在豬身上的試驗取得了非常好的效果。

7月18日，天士力公告，與全球領先干細胞研發(fā)公司Mesoblast Limited合作，引進兩款分別處于FDA臨床III期及Ⅱ期試驗的干細胞產(chǎn)品，用于治療充血性心力衰竭，和急性心肌梗死。

5月4日，我武生物的全資子公司上海我武干細胞科技有限公司正式成立。公司董事長胡賡熙認為，干細胞的應用就兩個方面，一是中老年人的身體修復，再生醫(yī)學涉及的外形修整可能很難突破，二是免疫調節(jié)，如一些自身免疫性疾病的治療效果會比較好。我武干細胞公司首先是做加工處理（制備）后的儲存，以做到客戶急用時直接供貨，同時，通過自行研發(fā)和與國內外最先進的干細胞技術專家合作，開發(fā)治療和修復性產(chǎn)品，目標是將干細胞業(yè)務做到脫敏業(yè)務那樣強。

總的來看，目前，我國介入干細胞治療領域的企業(yè)、特別是上市公司還不多，先行者面對的是“藍海”。而國際上已有至少14個干細胞藥物獲準上市。安科生物分管研發(fā)的副總宋社吾也表示看好這個領域。

不過，我國干細胞研發(fā)中存在致命缺陷。從事干細胞研發(fā)的主要是兩類人，要么是科研人員，要么是醫(yī)生，很少有制藥行業(yè)的專業(yè)人員參與其中，以至于一些制藥行業(yè)基本的規(guī)范都被忽視。去年底，國家藥監(jiān)局出臺了細胞治療的規(guī)范，未來干細胞在醫(yī)學上的應用將按照新藥來審批，如果不按照制藥行業(yè)的規(guī)范來準備干細胞的研制將很難獲批。

近日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）的通知》明確，醫(yī)療機構的抗腫瘤藥物購用，優(yōu)先選擇《國家基本藥物目錄》、國家談判品種、高級別循證醫(yī)學證據(jù)多以及權威指南推薦的品種；特殊情況下抗腫瘤藥物的使用應當僅限于三級醫(yī)院授權的具有高級專業(yè)技術職稱的醫(yī)師。因此，未來單抗、細胞治療將被嚴格規(guī)范。