每經(jīng)記者 劉晨光    每經(jīng)編輯 徐斐    

人類與癌癥的“全面戰(zhàn)爭(zhēng)”早已打響，一種名叫PD-（L）1單抗的免疫類藥物，帶來(lái)了一絲勝利的曙光。

5月5日下午，一條消息在抗癌群體中傳得火熱：恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗或已獲批。身患乳腺癌的萬(wàn)靜也在第一時(shí)間得知了消息，盡管還沒(méi)被官方確認(rèn)，但這并不影響她和她的病友們“撒花慶賀”。

PD-1單抗果真有如此神奇的療效？多位業(yè)內(nèi)專家對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，實(shí)際上PD-1單抗的總體有效率平均在20%左右，但關(guān)鍵在于，一旦免疫藥物對(duì)患者產(chǎn)生療效，這種效果便具有持久性，病人可以獲得更長(zhǎng)的存活時(shí)間。

放眼國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，PD-1單抗如“明珠一般璀璨”，已上市的四個(gè)產(chǎn)品憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)“跑馬圈地”。

記者研究發(fā)現(xiàn)，與三年前相比，資本對(duì)PD-1單抗的熱情已有所降溫，部分研發(fā)項(xiàng)目的進(jìn)度低于預(yù)期。但即便如此，國(guó)內(nèi)研究PD-1的藥企仍有幾十家，大量重復(fù)的項(xiàng)目加上盲目的資本投入，后來(lái)者該如何“夾縫求生”？

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

重燃治療希望

作為近年來(lái)腫瘤免疫治療的最大熱點(diǎn)，PD-1和PD-L1抗體同屬免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物。和傳統(tǒng)的化療、靶向治療不同，這類藥物主要通過(guò)克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤，是一種全新的腫瘤治療理念。

抗癌多年的陳麗特別關(guān)注PD-1單抗。她在九年前被確診黑色素瘤，但治療過(guò)程并不順利，前后經(jīng)歷了三次手術(shù)，今年又復(fù)發(fā)了。

主治醫(yī)師推薦陳麗申請(qǐng)默沙東PD-1單抗藥物帕博利珠（俗稱K藥）的援助項(xiàng)目，現(xiàn)在她已經(jīng)打了第一針。盡管還沒(méi)有明顯效果，但陳麗感覺(jué)找到了治療的希望。

在《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者連日的采訪中，不少患者對(duì)PD-1單抗持開(kāi)放態(tài)度，有的患者已經(jīng)在使用PD-1單抗的過(guò)程中獲益。

王忠的父親今年82歲，去年被診斷為黑色素瘤，腫瘤主要長(zhǎng)在鼻孔中。“說(shuō)眼球要摘除，創(chuàng)面太大，就放棄手術(shù)。后來(lái)北京一家三甲醫(yī)院給了化療方案，我父親也不愿遭罪，就回老家了。”王忠回憶道。

但王忠并沒(méi)有放棄，他通過(guò)網(wǎng)絡(luò)查到了免疫治療的信息。由于當(dāng)時(shí)K藥還沒(méi)有在內(nèi)地上市，王忠在香港買了三支藥。就是這三支藥，讓他的父親看到了生的希望。

“第一針就感覺(jué)有效，只是不明顯。第三針可以看到，鼻孔處原來(lái)要長(zhǎng)出來(lái)的腫瘤開(kāi)始明顯回縮。”后來(lái)K藥在內(nèi)地上市，王忠也堅(jiān)持給父親用藥，現(xiàn)在已經(jīng)打了12針，“（父親）眼睛腫脹逐漸消失，也不復(fù)視了”。

像王忠父親這樣的“幸運(yùn)兒”，只是PD-1單藥治療（僅通過(guò)PD-1單抗治療）群體中的少部分。廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍告訴記者，PD-1單抗具有廣譜性，理論上不管是什么樣的癌癥都能起到一定效果，比化療毒副作用小。在癌癥晚期的病人里，PD-1單抗能讓一小部分人生存時(shí)間延長(zhǎng)五年以上，也就是說(shuō)可能有一部分病人能夠被治好。

而相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，PD-1單藥治療的平均有效應(yīng)答率一直在20%徘徊。

吳一龍進(jìn)一步解釋稱，PD-1單抗產(chǎn)生作用有一個(gè)基本條件，即必須依靠人體強(qiáng)壯的免疫能力，在免疫細(xì)胞充滿較活性時(shí)它才能發(fā)揮作用。“如果一位患者已經(jīng)進(jìn)入了生命終末期，身體已經(jīng)非常差，他的免疫系統(tǒng)已經(jīng)基本喪失功能或者功能極低，免疫治療也沒(méi)有辦法發(fā)揮作用。”

深耕黑色素瘤臨床治療幾十年，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤首席專家張曉實(shí)認(rèn)為，黑色素瘤的治療主要是以手術(shù)為主的綜合治療，“如果能手術(shù)盡量要手術(shù)，只要能夠把腫瘤切干凈，就要爭(zhēng)取手術(shù)，然后再談藥物治療的事情”。

在張曉實(shí)看來(lái)，使用PD-1單抗一般包含兩種情況：一種是已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即不能進(jìn)行手術(shù)治療的病人，只能通過(guò)藥物進(jìn)行治療；另一種是已經(jīng)進(jìn)行了手術(shù)治療，但手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，需要用藥物進(jìn)行輔助治療，即通常所說(shuō)的鞏固治療。

任何藥物都會(huì)產(chǎn)生一定的副作用，免疫治療同樣不可避免。高特佳投資集團(tuán)投資研究部高級(jí)行業(yè)研究員畢誠(chéng)向記者強(qiáng)調(diào)了“風(fēng)險(xiǎn)收益比”。“雖然免疫治療有副作用，但如果加上療效本身，即在綜合收益跟治療風(fēng)險(xiǎn)之間進(jìn)行平衡，患者的生存收益比較高的話還是可以忍受。”畢誠(chéng)認(rèn)為。

實(shí)際上，除了單藥治療，PD-1單抗與其他藥物聯(lián)合治療是目前醫(yī)學(xué)上的重要突破方向，幾乎成為一線臨床治療的主要方式，特別是PD-1單抗與化療的聯(lián)合療法。

對(duì)此，吳一龍認(rèn)為，選擇哪種治療方式還是要看病人能付出多大的代價(jià)，“在目前情況下，這種聯(lián)合療法確實(shí)提高了有效率，但也付出了較大代價(jià)，是一個(gè)并不完美的聯(lián)合方式”。但吳一龍也坦言，在現(xiàn)階段，這種聯(lián)合療法是可行的。他認(rèn)為應(yīng)該進(jìn)一步研究，在達(dá)到一定效果的前提下，如何將PD-1單抗與一些毒性更小的藥物進(jìn)行聯(lián)合。

在張曉實(shí)看來(lái)，聯(lián)合療法不僅可以提高癌癥治療有效率，而且不需要標(biāo)志物、不需要恐懼超進(jìn)展，“需要關(guān)注的是聯(lián)合使用的藥物毒性怎么把握，不同藥的劑量怎么把握，需要根據(jù)實(shí)際情況來(lái)具體問(wèn)題具體分析”。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

新藥的高價(jià)“包袱”

藥品上市后，一道更現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題擺在患者面前：是否有足夠的經(jīng)濟(jì)能力來(lái)承擔(dān)昂貴的藥費(fèi)。

“PD-1單抗價(jià)格實(shí)在太貴了，普通人基本無(wú)法承受。”不止一位受訪患者或家屬向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者感慨。

楊偉山最近心情十分低落，一切都源自于他年近花甲的母親被確診為“低分化非小細(xì)胞肺腺癌晚期”。但他的母親不適合手術(shù)，也找不到適合的靶向藥，只能接受副作用明顯的化療。

其實(shí)，楊偉山也考慮過(guò)免疫治療，“十多萬(wàn)（元）工薪階層頂不住，其實(shí)已經(jīng)很難了，繼續(xù)治療只能變賣房產(chǎn)才行”。一邊是母親迫切需要治療的疾病，一邊是昂貴的治療費(fèi)用，楊偉山陷入了兩難。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，在國(guó)內(nèi)已上市的四種PD-1單抗中，帕博利珠單抗注射液內(nèi)地售價(jià)為17918元（100mg/4ml規(guī)格）；納武利尤單抗注射液（俗稱O藥）內(nèi)地建議零售價(jià)分別為9260元（100mg/10ml規(guī)格）、4591元（40mg/4ml規(guī)格）；信迪利單抗注射液最終定價(jià)為7838元/100mg（支）；特瑞普利單抗注射液為7200元/240mg(支)。

此外，按照目前的醫(yī)學(xué)證據(jù)，在決定采用免疫治療方法前，一般要先進(jìn)行基因檢測(cè)和免疫組化檢測(cè)。國(guó)內(nèi)腫瘤診療一體化平臺(tái)公司思路迪戰(zhàn)略市場(chǎng)總監(jiān)白躍宗認(rèn)為，基因檢測(cè)目前主要是檢測(cè)TMB（Tumor Mutational Burden，即腫瘤突變負(fù)荷），免疫組化主要是檢測(cè)PD-L1的表達(dá)情況，其中前者利用二代基因測(cè)序方式對(duì)幾百個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)大概要花費(fèi)1.5萬(wàn)元~2萬(wàn)元。

如果進(jìn)行聯(lián)合用藥治療，價(jià)格也不菲。多位患者或家屬向記者表示，由于在PD-1單抗的基礎(chǔ)上還要配合如化藥、靶向藥等一起使用，聯(lián)合療法每個(gè)月的支出在2萬(wàn)元~5萬(wàn)元左右。

不過(guò)，已經(jīng)上市的四個(gè)PD-1單抗都有相關(guān)援助方案，一定程度上能緩解部分患者的經(jīng)濟(jì)壓力。生命之鑰一位公益專員向記者提供的資料顯示，K藥的黑色素瘤援助方案有低保與低收入兩種申請(qǐng)方式：所謂低收入，即一個(gè)家庭的醫(yī)療支出占家庭可支付能力的比重等于或超過(guò)40%；低保指的是經(jīng)當(dāng)?shù)孛裾块T(mén)審核通過(guò)并頒發(fā)低保證，而且在項(xiàng)目申請(qǐng)前已連續(xù)領(lǐng)取12個(gè)月的低保金。

對(duì)于黑色素瘤晚期患者來(lái)說(shuō)，目前覆蓋該適應(yīng)癥的已上市PD-1單抗有帕博利珠單抗注射液、特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）。張曉實(shí)認(rèn)為，由于兩個(gè)藥都有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，最終要病人根據(jù)自身實(shí)際情況決定使用哪個(gè)藥。

張曉實(shí)介紹，按照K藥原價(jià)，體重高的患者一年需花費(fèi)60萬(wàn)元左右；符合贈(zèng)藥條件買三個(gè)療程送三個(gè)療程的話，體重高的患者一年大概要花費(fèi)30萬(wàn)元，50公斤及其以下的患者一年大概需要15萬(wàn)元。符合拓益贈(zèng)藥條件的，采用買四個(gè)療程贈(zèng)四個(gè)療程的方案，大概一年要花費(fèi)10萬(wàn)元。

信達(dá)生物與君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人也在業(yè)績(jī)說(shuō)明會(huì)明確表示，正在進(jìn)行醫(yī)保談判，希望PD-1單抗盡快進(jìn)入醫(yī)保。在張曉實(shí)看來(lái)，由于PD-1單抗屬于長(zhǎng)期用藥且適應(yīng)癥較廣，如何進(jìn)入醫(yī)保是各個(gè)國(guó)家普遍面臨的問(wèn)題，“未來(lái)PD-1抑制劑大概率會(huì)進(jìn)入醫(yī)保，但是還要看采用哪種方式”。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

藥企扎堆競(jìng)技

癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”，肩負(fù)抗癌重任的PD-（L）1藥物前景可期。

國(guó)外知名生物科技網(wǎng)站GEN發(fā)布了一份2018年全球藥品銷售額Top15榜單，兩款在全球市場(chǎng)大熱的PD-1單抗——百時(shí)美施貴寶的O藥與默沙東旗下K藥攜手“殺”進(jìn)前五，全年銷售額均超過(guò)70億美元。

中國(guó)市場(chǎng)也不容小覷。君實(shí)生物今年一季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收7907.54萬(wàn)元，同比增長(zhǎng)5299.27%，主要來(lái)自于特瑞普利單抗注射液的貢獻(xiàn)。按弗若斯特沙利文的估算，2030年中國(guó)PD-（L）1藥物市場(chǎng)規(guī)?？梢赃_(dá)到131億美元。

除了已經(jīng)上市的4種PD-1單抗，這一領(lǐng)域還有數(shù)十家藥企虎視眈眈。中金公司預(yù)計(jì)，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州的PD-1單抗有望在今年上市，適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤，將與信達(dá)生物直接競(jìng)爭(zhēng)。

近日，有媒體報(bào)道稱，恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗藥物卡瑞利珠（商品名：艾立妥）已獲批上市，不過(guò)該消息并未得到官方確認(rèn)。恒瑞醫(yī)藥相關(guān)人士對(duì)記者表示：“目前還沒(méi)有拿到批件，暫時(shí)沒(méi)有辦法確認(rèn)，如果拿到批件的話會(huì)立刻公告。”

光大證券研報(bào)顯示，截至今年2月，國(guó)內(nèi)有近20家藥企正在開(kāi)展PD-（L）1藥物一到三期的臨床試驗(yàn)。畢誠(chéng)向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，企業(yè)不一定是為了自己的PD-1單抗未來(lái)上市，很有可能是為了與自己管線中的其他產(chǎn)品聯(lián)用。他同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，不排除有些企業(yè)通過(guò)研發(fā)PD-1單抗吸引投資者跟進(jìn)的可能性。

記者研究后發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)真正在靶點(diǎn)上創(chuàng)新的難度很大，很多藥物研發(fā)扎堆在同一熱門(mén)靶點(diǎn)，而且有些公司披露的進(jìn)度已經(jīng)比預(yù)期慢了許多。國(guó)內(nèi)一家創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)記者坦言，醫(yī)藥行業(yè)“十年不開(kāi)張、開(kāi)張吃十年”，原研藥從臨床一期到最后成功的概率只有11.5%。而國(guó)內(nèi)的研發(fā)現(xiàn)狀是有些靶點(diǎn)聚集了10家甚至20家企業(yè)，只是跟PD-1、PD-L1搭配的抗體有些形式變化，存在資源浪費(fèi)。

一位有幾十年從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)藥業(yè)內(nèi)人士給記者舉了一個(gè)例子，有一款化療藥叫做“培美曲塞”，其毒性相對(duì)較低、耐受性比較好，2000年左右在國(guó)內(nèi)上市。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)有幾十家藥企投入研發(fā)，但到了今天，大部分市場(chǎng)份額被不到五家藥企瓜分。

在畢誠(chéng)看來(lái)，未來(lái)PD-（L）1藥物可能會(huì)有3~5個(gè)主要品種占據(jù)80%以上市場(chǎng)，剩下的品種消化剩余市場(chǎng)，兩極分化嚴(yán)重，“從總體上看，上市藥品的市場(chǎng)表現(xiàn)取決于療效差異、價(jià)格、上市順序、推廣力度以及學(xué)術(shù)基礎(chǔ)等”。

吳一龍也指出，前5個(gè)PD-（L）1藥物基本屬于第一梯隊(duì)，到了第10個(gè)還可以分得一些市場(chǎng)，但后來(lái)者機(jī)會(huì)將越來(lái)越少。

而從目前PD-1單抗國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥看來(lái)，已經(jīng)出現(xiàn)了不同藥企在同一適應(yīng)癥正面“交鋒”。多位業(yè)內(nèi)人士均向記者表達(dá)了相同的觀點(diǎn)：每款藥都是新藥，因?yàn)闆](méi)有做醫(yī)學(xué)上的“頭對(duì)頭”比較，所以不能判斷哪款藥的療效會(huì)更好。

藥企對(duì)PD-1單抗如此熱衷，風(fēng)險(xiǎn)資本又是如何考慮的？一位常年從事醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)投資的人士對(duì)記者表示，如今“公司已經(jīng)不投PD-1抑制劑了”，主要專注于First-in-Class藥物（即首創(chuàng)新藥）。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，雖然PD-（L）1單抗逐漸不受風(fēng)險(xiǎn)資本青睞，但PD-（L）1雙特異性抗體依然是十分前沿的研究領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外眾多藥企投身于該條賽道，不過(guò)截至目前尚未有藥品問(wèn)世。

（萬(wàn)靜、楊偉山、王忠、陳麗均為化名）