每經(jīng)記者 余佩穎    每經(jīng)編輯 張海妮    

上世紀(jì)70年代，屠呦呦發(fā)現(xiàn)了青蒿素，后來成功拯救了成千上萬瘧疾患者的生命。近五十年后，如今屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)在青蒿素這條探索之旅上再立里程碑，提出了能夠切實(shí)可行應(yīng)對(duì)“青蒿素抗藥性”難題的治療方案。

無論是青蒿素的發(fā)現(xiàn)，還是如今其抗藥性難題的攻克，中國科研團(tuán)隊(duì)都走在世界最前沿。然而，就青蒿素的商業(yè)制藥而言，中國本土企業(yè)受益較少，大多數(shù)中國企業(yè)僅為青蒿素原料藥的供應(yīng)商。除了復(fù)星控股的桂林南藥（前身為桂林制藥廠）之外，瘧疾藥市場(chǎng)的主要參與者均為海外藥企，包括瑞士諾華、法國賽諾菲，以及3家印度仿制藥企Ajanta、Cipla和Ipca。其中，賽諾菲還曾致力于開發(fā)人工合成的青蒿素。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，除了治療瘧疾，青蒿素還被國外研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)能夠殺死癌細(xì)胞，不過需要注意的是，研究?jī)H在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段還未開展臨床實(shí)驗(yàn)。

國外藥企占據(jù)青蒿素抗瘧藥市場(chǎng)主導(dǎo)地位

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2017年在全球87個(gè)國家大約有2.19億瘧疾病例，其中有43.5萬人死于該病。患病人數(shù)眾多，意味著市場(chǎng)對(duì)瘧疾藥的需求居高不下。

2018年，國外研究機(jī)構(gòu)Grand View Research發(fā)表市場(chǎng)研究，預(yù)計(jì)到2025年，以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法（artemisinin combination therapy，ACT）的全球市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到近7億美元（約合人民幣48億元）。

然而，面對(duì)青蒿素廣闊的市場(chǎng)空間，身處其發(fā)現(xiàn)地的中國藥企卻扎堆利潤(rùn)單薄的產(chǎn)業(yè)鏈上游，成為原料藥供應(yīng)商。

“全球抗瘧藥及其衍生產(chǎn)品的收入大約為15億美元，但是中國制藥廠商的市場(chǎng)份額不到1%，大多數(shù)中國本土企業(yè)是抗虐藥物原材料青蒿的供應(yīng)商。”云南昆藥集團(tuán)副總裁徐朝能曾對(duì)外表示。

知名智庫美國外交關(guān)系協(xié)會(huì)的資深研究員黃嚴(yán)忠曾表示，就抗瘧藥物而言，跨國制藥集團(tuán)在公共支出市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位，占比高達(dá)80%。

關(guān)于各家制藥公司具體的占比情況，被譽(yù)為“抗瘧大使”的逯春明曾對(duì)媒體表示，抗瘧藥物的公共支出市場(chǎng)上，諾華約占50%、賽諾菲占20%、印度企業(yè)占20%、中國企業(yè)至多占10%。

而在占比僅20%的私人支出市場(chǎng)上，中國企業(yè)同樣面臨著激烈競(jìng)爭(zhēng)。2010年，諾華就曾推出過擴(kuò)大其在抗瘧藥物私人支出市場(chǎng)占比的計(jì)劃，包括低價(jià)銷售策略，教導(dǎo)私人供應(yīng)商和患者如何正確使用藥物等。

據(jù)諾華制藥官方此前的消息，其生產(chǎn)的抗瘧藥物平均每天為大約20萬名瘧疾患者提供治療。2009年，這家瑞士制藥巨頭還研發(fā)了首例專供嬰幼兒和兒童服用的甜味復(fù)方蒿甲醚分散片。

海外藥企與中國藥企合作，利用青蒿素制藥更早開始于上世紀(jì)八十年代。1988年，法國賽諾菲與當(dāng)時(shí)的桂林制藥廠建立了合作關(guān)系，由后者為其提供青蒿素產(chǎn)品，即注射用青蒿琥酯（Artesunate Monotherapy）。

黃嚴(yán)忠表示，賽諾菲與桂林制藥廠的合作促進(jìn)了單一成分藥物青蒿琥酯在全球的推廣，不過這一療法后來被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為可能產(chǎn)生耐藥性。

同樣在上世紀(jì)80年代，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院周義清教授及其團(tuán)隊(duì)研發(fā)出復(fù)方蒿甲醚，即以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法藥物。然而，當(dāng)時(shí)中國的研發(fā)和生產(chǎn)能力尚未達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)，因此1994年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與法國諾華制藥的前身Ciba-Geigy簽署專利開發(fā)許可協(xié)議，由Ciba-Geigy負(fù)責(zé)復(fù)方蒿甲醚在國際上的研究和開發(fā)。

“作為回報(bào)，諾華同意從中國采購其抗瘧藥物的原料藥，并向軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院支付其海外年銷售額的4%作為專利使用費(fèi)。”黃嚴(yán)忠寫道。1999年，諾華制藥生產(chǎn)的Coartem是市場(chǎng)上推出的第一個(gè)固定劑量復(fù)方青蒿素類藥物，自那之后各式各樣的復(fù)方青蒿素類藥物成為抗瘧的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。2004年，諾華生產(chǎn)的該藥物也是第一個(gè)通過世界衛(wèi)生組織資格預(yù)審的ACT藥物。

人工合成青蒿素的競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)早已打響

過去15年，世界上青蒿素的供應(yīng)一直非常不穩(wěn)定。隨著越來越多的農(nóng)民種植青蒿以滿足不斷增長(zhǎng)的需求，青蒿素供應(yīng)量上升，導(dǎo)致價(jià)格下跌。而當(dāng)農(nóng)民開始轉(zhuǎn)向種植利潤(rùn)率更高的其他作物，青蒿類植物供應(yīng)量暴跌，價(jià)格也再次飆升。

據(jù)一項(xiàng)全球健康倡議Unitaid預(yù)測(cè)，隨著援助機(jī)構(gòu)向以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法分配了更多資金，青蒿素的需求量將從2017年的176公噸增加到2020年的221公噸。由于對(duì)青蒿素的需求及成本控制的訴求居高不下，人工合成青蒿素的競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)早已打響。

為有效解決青蒿素的供應(yīng)及價(jià)格問題，早在2004年，比爾和梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)就資助研發(fā)一種能夠轉(zhuǎn)化成青蒿素的化學(xué)酵母，賽諾菲最終將這一過程商業(yè)化。賽諾菲2013年開始出售通過基因工程合成酵母制成的抗瘧疾藥物，并且同年表示，它能夠滿足全球約三分之一的需求。

然而，人工合成青蒿素的商業(yè)化之路并非一帆風(fēng)順?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，2013年，半合成青蒿素的供應(yīng)量約占全球青蒿素供應(yīng)量的8%，但2015年這一比例就驟降至零：一方面，半合成青蒿素的成本并不比人工種植提取的青蒿素成本低；另一方面，其他藥企不愿意從競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手賽諾菲手里購買。

除了研發(fā)人工合成青蒿素，近年來，還有諸多學(xué)者致力于青蒿素對(duì)癌細(xì)胞殺傷作用的研究。但直到目前，還沒有有效的臨床證明顯示青蒿素能夠殺死人體內(nèi)的癌細(xì)胞，現(xiàn)階段對(duì)青蒿素抗癌特性的研究?jī)H傾向于小樣本及開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而未進(jìn)入臨床階段。

據(jù)《今日醫(yī)療報(bào)》（Medical News Today）報(bào)道，一組研究人員在1983年至2018年間，針對(duì)青蒿素及其衍生物對(duì)癌癥的影響研究進(jìn)行了再度分析，他們發(fā)現(xiàn)，“結(jié)合化療，青蒿素及其衍生物能夠靶向癌細(xì)胞，并且青蒿素比傳統(tǒng)的癌癥療法的副作用更小”，不過由于研究樣本較小，這一結(jié)論的可信度仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

2008年，一篇題為“科學(xué)家從沙拉植物中研發(fā)出新的抗癌化合物”的文章，發(fā)表在華盛頓大學(xué)的官網(wǎng)上。華盛頓大學(xué)的研究人員從傳統(tǒng)中醫(yī)青蒿類植物中提取制造出一種新的化合物，并且發(fā)現(xiàn)這種化合物對(duì)某些癌細(xì)胞的殺傷作用是目前治療方法的1200倍之多。在該研究中，華盛頓大學(xué)的研究人員在人類白血病細(xì)胞中測(cè)試了這種以青蒿素為基礎(chǔ)的化合物，發(fā)現(xiàn)它靶向癌細(xì)胞的精準(zhǔn)度較高，且該化合物的這種功效同樣體現(xiàn)在殺死人類乳腺癌和前列腺癌的癌細(xì)胞上。

（封面圖來源：視覺中國）