每經(jīng)編輯 程鵬    

蒂姆西·雷·布朗

（圖片來(lái)源：

Grant Hindsley for The New York Times）

“我的人生遠(yuǎn)談不上完美，但這就是我的人生?！薄倌肺鳌だ住げ祭剩═imothy Ray Brown）

據(jù)國(guó)際艾滋病協(xié)會(huì)30日發(fā)布聲明說(shuō)，當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月29日，54歲的蒂姆西·雷·布朗由于白血病，在加州的家中去世。

你可能沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)他的名字，但他的存在是醫(yī)學(xué)史上的一座里程碑：他是這個(gè)世界上首位治愈了HIV感染的患者。他的外號(hào)也許更響亮——“柏林患者”。

第一位“柏林患者”

事實(shí)上，“柏林患者”這個(gè)詞在上世紀(jì)末首次出現(xiàn)時(shí)，指代的并不是蒂姆西，而是一個(gè)罕見(jiàn)的德國(guó)病例。1996年5月10日，一名年輕的德國(guó)人進(jìn)行了一次不安全的性行為。三周后，他出現(xiàn)了一系列感染癥狀，一名柏林的醫(yī)生建議他做HIV檢測(cè)。6月20日，這名患者確診感染HIV。

圖片來(lái)源：123RF

10天后，這位德國(guó)年輕人開(kāi)始了雞尾酒治療，將幾種不同的抗HIV藥物進(jìn)行組合，試圖多管齊下，抑制病毒。雞尾酒療法很成功。很快，他身體內(nèi)的病毒水平就直線(xiàn)下降。

但不到三周后，這名患者就因?yàn)椴G丸感染緊急住院。事發(fā)突然，他沒(méi)有隨身攜帶治療HIV感染的藥物。幾天后，他身體里的病毒水平開(kāi)始反彈，這也是符合預(yù)期的現(xiàn)象。幸好，病毒水平還維持在低位時(shí)，他恢復(fù)了用藥，也再次把病毒水平壓了下去。

隨后的幾個(gè)月，他一直嚴(yán)格服藥，直到4個(gè)月后由于肝炎而不得不終止。令人意外的是，這一次停藥之后，他體內(nèi)的病毒水平看似并沒(méi)有反彈。據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，治療完肝炎后，這名患者“感覺(jué)自己非常健康”。在11月寒冷的夜晚，他打開(kāi)窗，呼吸著新鮮的空氣，感到自己的身體一切正常。不久后，他的服藥開(kāi)始變得不規(guī)律：有幾天按要求使用雞尾酒藥物，有幾天什么都不吃。

在1996年的圣誕節(jié)前夕，他向醫(yī)生坦誠(chéng)自己沒(méi)有按時(shí)服藥。無(wú)論醫(yī)生如何苦口婆心，也沒(méi)有改變他的主意。令人意外的是，在他停藥后，身體內(nèi)的病毒水平居然沒(méi)有反彈。即便是當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的檢測(cè)手段，也無(wú)法從他的血液里找到病毒的痕跡。在作為病毒主要儲(chǔ)存庫(kù)的淋巴組織中，也只能檢測(cè)出痕量的病毒。

對(duì)于這一現(xiàn)象，科學(xué)家們眾說(shuō)紛紜。有人說(shuō)在發(fā)病早期的及時(shí)治療，促進(jìn)了特異性針對(duì)HIV的輔助性T細(xì)胞的產(chǎn)生，這讓患者在停藥后，還能依靠自身的免疫系統(tǒng)壓制病毒；有人說(shuō)患者的緊急住院讓身體里的病毒水平出現(xiàn)短暫上升，就像疫苗一樣刺激了免疫系統(tǒng)；還有人說(shuō)這只是一起幸運(yùn)的意外，不應(yīng)被HIV感染者效仿。

“當(dāng)你是HIV陽(yáng)性，這種病毒會(huì)一直存在在你體內(nèi)?！边@位柏林患者說(shuō)道。他一直沒(méi)有透露他的身份。

第二位“柏林患者”

蒂姆西于1966年3月11日出生在西雅圖，由他的單親媽媽撫養(yǎng)成人。自高中起，他就公開(kāi)了自己的同性戀身份。1995年，他的一名前男友在確診為HIV陽(yáng)性后，提醒蒂姆西也去做個(gè)檢查。同樣，蒂姆西也是HIV陽(yáng)性。

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當(dāng)時(shí)，蒂姆西正在德國(guó)上大學(xué)，主修德語(yǔ)。得到確診消息后，他開(kāi)始接受齊多夫定的治療，并在次年進(jìn)一步使用了蛋白酶抑制劑。和許多HIV感染者一樣，雞尾酒療法壓制了他體內(nèi)的病毒，讓他過(guò)上了正常的生活。

這樣的時(shí)光持續(xù)了10年。這名平時(shí)身體健康，騎車(chē)10英里（約16公里）上下班的翻譯員日益感覺(jué)疲憊。有一日，他甚至無(wú)法騎到1英里外的一家飯店吃午餐。在醫(yī)院，40歲的蒂姆西得到了人生中的第二個(gè)重大疾病診斷——急性髓系白血?。ˋML）。

蒂姆西的病情需要立刻進(jìn)行化療，一共四輪，每輪持續(xù)一周，之間間隔幾周。據(jù)他回憶，醫(yī)生們?cè)谒牟弊犹幉迦胲浌?，延展到他的心臟，化療藥物就這樣進(jìn)入他的體內(nèi)。第一輪化療很順利；第二輪化療讓他得上了真菌性肺炎，抗真菌藥物讓他逃過(guò)一劫；第三輪化療讓他出現(xiàn)了嚴(yán)重的感染，醫(yī)生不得不誘導(dǎo)他進(jìn)入昏迷，以便治療。

在第三輪化療進(jìn)行前，他的主治醫(yī)生取了他的一點(diǎn)血樣，送去德國(guó)紅十字會(huì)進(jìn)行配型比對(duì)。許多白血病患者都找不到配型的配對(duì)，但蒂姆西則交了好運(yùn)——數(shù)據(jù)庫(kù)里有267個(gè)符合的配型，這給了他的主治醫(yī)生全新的操作空間。

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在人群中，有一部分人天生帶有CCR5基因的突變，這讓他們幾乎對(duì)HIV免疫，讓這些病毒無(wú)法入侵人體的CD4細(xì)胞。這樣的人群異常稀少，僅占北歐后裔的1%。這267個(gè)配型中，第61號(hào)就帶有這樣的特殊突變。經(jīng)過(guò)溝通，這名志愿者同意捐獻(xiàn)他的干細(xì)胞。如果接受干細(xì)胞移植，蒂姆西不但有望治好白血病，還有機(jī)會(huì)可以“順便”治好他的HIV感染。

但蒂姆西拒絕了這個(gè)提議。他原本以為白血病的治療會(huì)從化療開(kāi)始，以化療告終，干細(xì)胞移植不在他的預(yù)期內(nèi)。盡管出現(xiàn)了種種化療相關(guān)的問(wèn)題，他的白血病病情看似得到了控制，他也能通過(guò)服藥來(lái)控制HIV感染?！拔也恍枰蔀橐粋€(gè)實(shí)驗(yàn)小鼠，用我的生命冒險(xiǎn)，接受可能會(huì)殺死我的移植?！钡倌肺骰貞浀馈?strong>當(dāng)時(shí)，干細(xì)胞移植的死亡率是50%。

“蒂姆西·雷·布朗”

到了2006年底，蒂姆西的白血病復(fù)發(fā)了。對(duì)他來(lái)說(shuō)，為了生存，接受干細(xì)胞移植成了他唯一的選擇。2007年2月6日，他接受了首輪移植。術(shù)后，在醫(yī)生的建議下，他停用了抗HIV感染的藥物。3個(gè)月后，醫(yī)生們沒(méi)有在他的血液里找到HIV，這表明這次干細(xì)胞移植，成功壓制了他體內(nèi)的HIV。

但好景不長(zhǎng)，蒂姆西的白血病在不久后復(fù)發(fā)。醫(yī)生們決定使用同一名捐獻(xiàn)者的干細(xì)胞，在2008年2月對(duì)他進(jìn)行第二輪移植。這次的移植帶來(lái)了不少風(fēng)險(xiǎn)，蒂姆西出現(xiàn)了精神錯(cuò)亂，幾乎失明和癱瘓。一度，他甚至需要在一家給嚴(yán)重腦損傷患者開(kāi)設(shè)的康復(fù)中心學(xué)習(xí)如何走路。但最終，他在約6年后康復(fù)了。研究人員們也發(fā)現(xiàn)，即便不服藥，蒂姆西血液里的HIV也一直維持在極低的水平，且無(wú)法復(fù)制。

2008年的國(guó)際艾滋病大會(huì)（International AIDS Conference）上，研究人員們報(bào)道了蒂姆西的案例。一時(shí)，全球的新聞?lì)^條都是“艾滋病被治愈了”。

關(guān)于蒂姆西的治愈，科學(xué)家們認(rèn)為有多個(gè)因素參與其中。首先，他接受的化療和后續(xù)為了干細(xì)胞移植做的準(zhǔn)備，徹底摧毀了他自身的免疫系統(tǒng)。其次，醫(yī)生為他精心挑選的干細(xì)胞捐獻(xiàn)者所帶有的突變，能進(jìn)一步阻止HIV對(duì)免疫細(xì)胞的攻擊。第三，在接受移植后，“移植物抗宿主病”是一種常見(jiàn)的現(xiàn)象，這會(huì)讓他的新免疫系統(tǒng)不斷攻擊原有殘余的免疫細(xì)胞，從而清除體內(nèi)殘余的HIV感染。

為了保護(hù)隱私，蒂姆西的身份最初并沒(méi)有被公開(kāi)，而是依據(jù)他確診時(shí)的地點(diǎn)，被稱(chēng)作“柏林患者”。但自從報(bào)道之后，他的病例就被不斷探討，甚至引發(fā)了不少質(zhì)疑，譬如血檢是否嚴(yán)格，或是HIV是否真的不再反彈。

在2010年底，蒂姆西決定公開(kāi)自己的名字和形象。從“柏林患者”，他變回了蒂姆西·雷·布朗?！拔也幌氤蔀槭澜缟衔ㄒ灰粋€(gè)治愈HIV感染的人。我想要其他HIV陽(yáng)性的患者加入到我的行列”。蒂姆西相信，公開(kāi)自己的身份后，能讓他更好地倡導(dǎo)對(duì)HIV的研究和治療。

從柏林患者到倫敦患者

“如果說(shuō)我的故事很重要，只是因?yàn)樗砻鱄IV感染可以被治愈。如果在醫(yī)學(xué)上，某件事情可以發(fā)生，那它還會(huì)繼續(xù)發(fā)生。”蒂姆西說(shuō)道。

2019年，《自然》雜志報(bào)道了又一個(gè)HIV感染的治愈病例。與蒂姆西相同，一名HIV感染者患上了嚴(yán)重的血液癌癥，而同樣是帶有CCR5突變的干細(xì)胞移植治療，讓他從淋巴瘤中康復(fù)，并不再需要抗HIV藥物的治療。這個(gè)痊愈的案例也被稱(chēng)為“倫敦患者”。

2020年3月，“倫敦患者”同樣公開(kāi)了自己的身份。他叫亞當(dāng)·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo），曾是一名廚師。

亞當(dāng)?shù)某霈F(xiàn)，意味著蒂姆西的治愈不再是一起孤例，有著極為重要的意義。這也意味著幫助HIV病毒感染細(xì)胞的CCR5蛋白，可能成為治愈HIV感染的有效靶點(diǎn)。雖然造血干細(xì)胞移植手術(shù)存在著很大的風(fēng)險(xiǎn)，不能成為常規(guī)HIV感染患者的治療選擇，但是，基于CCR5開(kāi)發(fā)的其它治療方法，或許具有治愈HIV感染的潛力。

而這樣的情形，正是蒂姆西想要看到的。“我曾問(wèn)他，將自己的情況公開(kāi)時(shí)，他究竟想向公眾表達(dá)什么，”蒂姆西的伴侶蒂姆·霍夫肯（Tim Hoeffgen）說(shuō)道，“他說(shuō)，‘我想要告訴人們繼續(xù)奮斗，為了能給所有人用上的HIV療法而奮斗。我從來(lái)沒(méi)有想過(guò)成為唯一一個(gè)（被治愈的）’?！?/span>

最終，一場(chǎng)與HIV無(wú)關(guān)的白血病復(fù)發(fā)，讓蒂姆西的人生停留在了54歲上。國(guó)際艾滋病學(xué)會(huì)（International AIDS Society）為此特地刊發(fā)紀(jì)念文章，指出他是一名真正的斗士。盡管他與亞當(dāng)?shù)陌咐⒉皇谴笠?guī)模治愈HIV感染的可行策略，卻為HIV治愈相關(guān)的研究提供了重要的信息。

正如很多人說(shuō)的那樣，這是一個(gè)給全世界帶去希望，告訴他們HIV感染可能被治愈的人。

（注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。)

參考資料：

[1] Timothy Ray Brown, First Patient Cured of H.I.V., Dies at 54, Retrieved October 1, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/09/30/health/timothy-ray-brown-first-patient-cured-of-hiv-dies-at-54.html

[2] The Berlin Patient, Retrieved October 1, 2020, from https://www.nytimes.com/1998/06/21/magazine/the-berlin-patient.html

[3] Timothy Ray Brown (2015), I am the Berlin patient: a personal reflection, AIDS Res Hum Retroviruses. DOI: 10.1089/AID.2014.0224.

[4] HIV Resistant Mutation, Retrieved October 1, 2020, from https://www.nature.com/scitable/blog/viruses101/hiv_resistant_mutation/

[5] How did the 'Berlin patient' rid himself of HIV? Retrieved October 1, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2014/09/how-did-berlin-patient-rid-himself-hiv

[6] IAS bids sad farewell to Timothy Ray Brown, the “Berlin patient”, Retrieved October 1, 2020, from?https://www.iasociety.org/The-latest/Blog/ArticleID/255/IAS-bids-sad-farewell-to-Timothy-Ray-Brown-the-%E2%80%9CBerlin-patient%E2%80%9D

編輯|程鵬 杜恒峰

校對(duì)|李凈翰

來(lái)源：“藥明康德”（微信號(hào)：WuXiAppTecChina）