每經(jīng)記者 滑昂    每經(jīng)編輯 文多    

11月12日午后，一篇自媒體發(fā)出的質(zhì)疑君實(shí)生物（688180,SH；01877,HK）研發(fā)能力的文章，在行業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注。受此影響，君實(shí)生物當(dāng)日收盤(pán)時(shí)，港股、A股分別下跌4.52%（收于42.2港元/股）和4%（收于76元/股）。

港股君實(shí)生物12日股價(jià)走勢(shì)。圖片來(lái)源：Wind

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，上述文章質(zhì)疑包括君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗在內(nèi)的、多款上市和在研產(chǎn)品之研發(fā)環(huán)節(jié)存有問(wèn)題。

12日晚間，上交所科創(chuàng)板公司監(jiān)管部也向君實(shí)生物發(fā)去問(wèn)詢函，要求公司就自媒體文章中質(zhì)疑的內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步披露和說(shuō)明。

事實(shí)上，君實(shí)生物走進(jìn)公眾視野，依靠的正是PD-1特瑞普利單抗。該款產(chǎn)品在2018年12月獲得國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，是首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

而截至2020年三季度，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有來(lái)自百時(shí)美施貴寶、默沙東的兩款進(jìn)口PD-1藥物，以及來(lái)自君實(shí)生物、信達(dá)生物（01801,HK）、恒瑞醫(yī)藥（600276,SH）及百濟(jì)神州（NASDAQ：BGNE；06160，HK)的四款國(guó)產(chǎn)PD-1藥物獲批上市。上述六款藥物令中國(guó)市場(chǎng)成為全球競(jìng)爭(zhēng)最激烈的PD-1藥物市場(chǎng)，而無(wú)論是PD-1藥物的價(jià)格、產(chǎn)能及適應(yīng)癥的擴(kuò)展，或都將成為即將到來(lái)的2020年醫(yī)保談判中各方的籌碼。如果再加上國(guó)內(nèi)一眾公司在研的、即將上市的PD-1產(chǎn)品，競(jìng)爭(zhēng)還將愈演愈烈。

圖片來(lái)源：公告截圖

PD-1開(kāi)啟腫瘤免疫治療時(shí)代

2018年被稱為中國(guó)腫瘤免疫治療元年——這一年的6月和7月，兩款躋身全球十大暢銷(xiāo)藥物的“O藥（納武利尤單抗注射液）”、“K藥（帕博利珠單抗注射液）”在國(guó)內(nèi)獲批上市。

與既往常規(guī)癌癥治療的放化療方式不同，PD-1藥物能夠通過(guò)作用于人體的免疫系統(tǒng)來(lái)抵抗癌癥細(xì)胞。該作用機(jī)理的發(fā)現(xiàn)者日本科學(xué)家本庶佑因此獲得了2018年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

這是PD-1藥物第一次進(jìn)入國(guó)內(nèi)癌癥患者的治療清單，雖然比歐美上市時(shí)間晚了4年，但已經(jīng)超過(guò)了以前很多新藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的速度。不過(guò)，僅僅半年后，兩位“種子選手”就在中國(guó)市場(chǎng)遭到了君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州等國(guó)內(nèi)藥企的阻擊。

2018年12月，君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗注射液獲得國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，成為了首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。而且適應(yīng)癥與“K藥”一樣，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。無(wú)獨(dú)有偶，信達(dá)生物的信迪利單抗注射液，也在當(dāng)月晚些時(shí)間獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，適用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。

雖然趕了個(gè)晚集，君實(shí)生物及信達(dá)生物PD-1產(chǎn)品的定價(jià)沒(méi)有令國(guó)內(nèi)患者失望，將產(chǎn)品價(jià)格定在了進(jìn)口的產(chǎn)品的三分之一左右。

與此同時(shí)，還有更多競(jìng)爭(zhēng)者不斷拿到入場(chǎng)券。2019年5月，第三個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1藥物——由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的卡瑞利珠單抗注射液獲批，適應(yīng)癥與信達(dá)生物PD-1相同，用于治療至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。2019年12月，第四個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1——百濟(jì)神州研發(fā)的替雷利珠單抗注射液獲批，適應(yīng)癥依然為霍奇金淋巴瘤。

至此，6款PD-1完成首秀，其中“O藥”在國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌，“K藥”和特瑞普利單抗首個(gè)適應(yīng)癥為黑色素瘤，另外3家公司的產(chǎn)品為霍奇金淋巴瘤。隨著更多適應(yīng)癥獲批，各家也在這條擁擠的賽道上有不同表現(xiàn)。

截至2020年5月17日，中國(guó)已獲批上市的PD-1產(chǎn)品共有6種。

圖片來(lái)源：君實(shí)生物科創(chuàng)板招股書(shū)截圖

適應(yīng)癥的競(jìng)賽

2018年底，百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱公開(kāi)回應(yīng)，PD-1今后幾個(gè)月或幾年的競(jìng)爭(zhēng)，主要問(wèn)題在于產(chǎn)能，而不是價(jià)格。但《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者對(duì)比發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)能問(wèn)題或許已不是制約PD-1大戰(zhàn)的決定因素。

百濟(jì)神州早在2019年9月就宣布，其廣州生物藥生產(chǎn)基地一期項(xiàng)目竣工，產(chǎn)能達(dá)8000升，將全部用于腫瘤免疫PD-1抗體替雷利珠單抗的生產(chǎn)。

君實(shí)生物臨港生產(chǎn)基地也在2019年12月竣工，一期工程生產(chǎn)規(guī)模達(dá)30000升，并留有預(yù)留車(chē)間。

信達(dá)生物也對(duì)外披露，公司蘇州生產(chǎn)基地?cái)U(kuò)充了6條3000L不銹鋼生產(chǎn)線產(chǎn)能。

百濟(jì)神州生產(chǎn)基地。圖片來(lái)源：公司官網(wǎng)截圖

相比而言，在擴(kuò)展適應(yīng)癥方面的競(jìng)爭(zhēng)，目前依然是各家公司競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。

按《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理統(tǒng)計(jì)，目前，“K藥”已在國(guó)內(nèi)獲批5個(gè)適應(yīng)癥，包含黑色素瘤、鱗狀/非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、PD-L1表達(dá)陽(yáng)性NSCLC，以及食管鱗狀細(xì)胞癌等。此外，“K藥”用于特定復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者一線單藥治療，以及用于結(jié)直腸癌一線治療的新藥上市申請(qǐng)已被納入優(yōu)先審評(píng)。

“O藥”目前在國(guó)內(nèi)一共獲批了3個(gè)適應(yīng)癥，分別用于治療非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，以及用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗，除已獲批用于治療黑色素瘤外，用于治療既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌，用于治療既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理。上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥已被國(guó)家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評(píng)程序。

信達(dá)生物的信迪利單抗，除已獲批用于治療霍奇金淋巴瘤外，目前還獲國(guó)家藥監(jiān)局受理聯(lián)合力比泰（注射用培美曲塞二鈉）及鉑類(lèi)化療用于治療無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsqNSCLC），以及聯(lián)合健擇（注射用吉西他濱）及鉑類(lèi)化療用于治療一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗目前已經(jīng)獲批4個(gè)適應(yīng)癥，包括用于治療霍奇金淋巴瘤、二線治療晚期肝癌、聯(lián)合化療藥培美曲塞和卡鉑，一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌，單藥治療一線化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌。此外，該藥聯(lián)合順鉑和吉西他濱，用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療的注冊(cè)申請(qǐng)，已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。

百濟(jì)神州替雷利珠單抗目前獲批2項(xiàng)適應(yīng)癥，用于既往至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者以及接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達(dá)的尿路上皮癌（UC）（膀胱癌的一種）患者。此外，該藥物用于治療既往接受過(guò)治療的不可切除肝細(xì)胞癌、聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，也已經(jīng)被受理。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

除了常規(guī)市場(chǎng)，5家中外公司的PD-1產(chǎn)品還有一個(gè)重要戰(zhàn)場(chǎng)。2020年國(guó)家醫(yī)保目錄調(diào)整在即，除已于去年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)藥名單的信達(dá)生物信迪利單抗外，其余5家公司的產(chǎn)品也將全部參與醫(yī)保談判。

與此同時(shí)，今年1月1日開(kāi)始進(jìn)入的醫(yī)保的信達(dá)生物信迪利單抗，盡管該藥品(10ml:100mg/瓶)從市場(chǎng)價(jià)超過(guò)7000元降至2843元，降幅超過(guò)60%，但今年上半年銷(xiāo)售收入達(dá)到9.21億元（同比增177.7%），第三季度銷(xiāo)售收入則超6億元。沒(méi)能進(jìn)入醫(yī)保的君實(shí)生物特瑞普利單抗，也實(shí)現(xiàn)收入4.26億元。

兩種進(jìn)口藥也延續(xù)了在全球的表現(xiàn)。2019年“K藥”全球銷(xiāo)售額超過(guò)110億美元，“O藥”全球銷(xiāo)售額超過(guò)72億美元，分別位列當(dāng)年全球最暢銷(xiāo)藥品排行第3名、第8名。

面對(duì)券商預(yù)測(cè)高達(dá)百億規(guī)模的國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)，還有數(shù)家國(guó)內(nèi)公司研發(fā)的PD-1產(chǎn)品上市在即，這場(chǎng)PD-1競(jìng)爭(zhēng)有望繼續(xù)升級(jí)。