每經(jīng)記者 金喆    實(shí)習(xí)生 黃穎琳    每經(jīng)編輯 張海妮    

圖片來源：視覺中國

12月2日早間，恒瑞醫(yī)藥（600276，SH）發(fā)布公告稱，此前公司擬以自籌資金入股大連萬春，并獲得在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)及獨(dú)家商業(yè)化普那布林的權(quán)益。近日，大連萬春母公司收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就普那布林的一項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）的審評(píng)意見。但基于目前的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA無法批準(zhǔn)該項(xiàng)NDA。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，恒瑞醫(yī)藥已向大連萬春支付了2億元人民幣首付款，該公司尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究。這一消息無疑為本土巨頭和創(chuàng)新藥企間的合作帶來困擾。

深圳森瑞投資管理有限公司研究總監(jiān)何山在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，普那布林這種First-in-class新藥被拒屬于正?，F(xiàn)象，且還能二次申報(bào)。至于國內(nèi)藥企License-in到底是大勢(shì)所趨、加速轉(zhuǎn)型，還是加重風(fēng)險(xiǎn)、回報(bào)堪憂？這是藥企做大后的自然選擇，大部分還是會(huì)選擇穩(wěn)妥管線，整體風(fēng)險(xiǎn)不大。

1類創(chuàng)新藥普那布林國外上市遭拒

普那布林是萬春醫(yī)藥開發(fā)的1類創(chuàng)新藥，屬于GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）激活劑，能促進(jìn)骨髓細(xì)胞成熟，防止化療對(duì)中性粒細(xì)胞的損傷，以達(dá)到早期控制CIN的療效。

在被恒瑞醫(yī)藥“相中”之前，普那布林的臨床研究結(jié)果曾超出市場預(yù)期。2020年6月，萬春醫(yī)藥宣布普那布林用于化療引起的重度中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的PROTECTIVE-23期臨床試驗(yàn)中期分析達(dá)到主要研究終點(diǎn)?；诖耍漳遣剂衷?020年9月獲得中、美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在CIN治療領(lǐng)域“突破性療法”雙認(rèn)定，并在今年4月同步向NMPA和FDA提交用于CIN的NDA，獲得受理并被納入“優(yōu)先審評(píng)”。

今年8月，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將對(duì)大連萬春進(jìn)行1億元股權(quán)投資，并支付總計(jì)不超過13億元的首付款和里程碑款，以獲得普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，以用于防治所有人類與動(dòng)物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）和癌癥。

但這項(xiàng)刷新紀(jì)錄的本土大型藥企與創(chuàng)新藥企BD的高額交易，卻來了個(gè)“急剎車”。

根據(jù)恒瑞醫(yī)藥最新的公告，美國FDA在對(duì)普那布林NDA的審評(píng)意見中指出，僅一個(gè)注冊(cè)臨床研究（普那布林106三期臨床研究）的數(shù)據(jù)不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價(jià)值；還需要第二個(gè)對(duì)照注冊(cè)臨床研究來提供充分的證據(jù)支持關(guān)于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的NDA；FDA無法基于目前的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)該項(xiàng)NDA。

據(jù)了解，萬春公司目前正在準(zhǔn)備關(guān)于FDA審評(píng)意見的回復(fù)，并計(jì)劃申請(qǐng)與FDA召開溝通會(huì)。恒瑞醫(yī)藥方面則表示，公司已向大連萬春支付了2億元人民幣首付款，尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究。關(guān)于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬春進(jìn)行的1億元人民幣股權(quán)投資，公司尚未繳款，股權(quán)也未交割。關(guān)于產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)計(jì)劃以及合作事項(xiàng)，雙方近期將進(jìn)一步協(xié)商。

記者注意到，上述消息在美東時(shí)間12月1日已傳出，截至當(dāng)天美股收盤，萬春醫(yī)藥（BYSI）暴跌61.39%。恒瑞醫(yī)藥今日（12月2日）報(bào)收于49.06元/股，下跌2.85%。

引進(jìn)模式有風(fēng)險(xiǎn)？業(yè)內(nèi)：License-in為行業(yè)自然選擇，大多選擇穩(wěn)妥管線

相比自主研發(fā)，License-in（授權(quán)引進(jìn)）更側(cè)重“買買買”，成為近年來不少藥企“彎道超車”的新捷徑。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020年國內(nèi)藥企License-in數(shù)量達(dá)到108起，首次突破三位數(shù)的門檻。截至今年11月，相關(guān)交易數(shù)量也達(dá)到70起以上。

記者注意到，恒瑞醫(yī)藥今年已先后四次引進(jìn)腫瘤藥物。除了牽手萬春醫(yī)藥，今年2月，以自籌資金1.28億元認(rèn)購瓔黎藥業(yè)6.67%的股份，同時(shí)獲得YY-20394管線在大中華地區(qū)的聯(lián)合研發(fā)及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益；9月，恒瑞醫(yī)藥擬作為基石投資人向天廣實(shí)生物進(jìn)行約3000萬美元的股權(quán)投資，獲得CD20抗體MIL62在大中華地區(qū)的排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益；11月，以超12億元的首付款和里程碑款等引進(jìn)基石藥業(yè)CTLA-4單克隆抗體CS1002在大中華地區(qū)權(quán)益。

何山認(rèn)為，國內(nèi)藥企引進(jìn)熱潮興起主要是因?yàn)轶w量起來、自研落地太慢，所以隨著體量擴(kuò)大，藥企必須要BD（Business Development），也包括License-in。這不是個(gè)體公司的選擇，而是行業(yè)的自然發(fā)展。

針對(duì)此次普那布林被拒，何山告訴記者，這種First-in-class新藥被拒的情況很正常，且還可以補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)二次申報(bào)。而對(duì)于國內(nèi)申報(bào)，要求可能不會(huì)那么嚴(yán)格。消息面可能屬于利空，但對(duì)于3000億市值出頭的恒瑞醫(yī)藥可以樂觀點(diǎn)，其本身的管線在國內(nèi)仍處于頭部位置。

在他看來，中國藥企授權(quán)引進(jìn)產(chǎn)品路徑的整體風(fēng)險(xiǎn)并不大。恒瑞醫(yī)藥和萬春醫(yī)藥的普那布林屬于“特殊”情況，“像恒瑞醫(yī)藥引入的基石藥業(yè)，中國生物制藥引入的康方生物、石藥集團(tuán)引入的康諾亞、信達(dá)生物引入的亞盛醫(yī)藥等等，相對(duì)來說都會(huì)選擇更穩(wěn)妥的（即更偏follow型）管線進(jìn)行開發(fā)，風(fēng)險(xiǎn)較小，多數(shù)還是沒有問題的”。

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