每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 梁梟    

■ 相關公司：康寧杰瑞制藥（9966，HK）

■ 核心競爭力：已構建出多個具有較高壁壘的技術平臺，包括國內較為稀缺的基于Fc的異二聚體雙特異性抗體研發(fā)平臺CRIB、基于獨有糖基化偶聯(lián)的多種創(chuàng)新雙抗衍生平臺等，可利用這些自主技術平臺持續(xù)豐富產(chǎn)品管線

■ 機構眼中的公司：具備國際競爭力的雙抗領域龍頭企業(yè)；科研實力雄厚，高價值產(chǎn)品管線亮眼；核心產(chǎn)品上市穩(wěn)步推進

■ 所屬概念：創(chuàng)新藥研發(fā)

回國創(chuàng)業(yè)的初衷是做血友病藥物，后做出30多個生物類似藥并賣掉20多個——創(chuàng)業(yè)前幾年，康寧杰瑞制藥（9966，HK）創(chuàng)始人、董事長兼總裁徐霆都在為做創(chuàng)新藥物“打底子”“籌里子”。

創(chuàng)業(yè)13年，徐霆等來了“收獲期”。去年11月，全國暨全球首個皮下注射PD-L1抑制劑KN035獲批上市，這是康寧杰瑞首個商業(yè)化產(chǎn)品。被徐霆寄予厚望的雙抗藥物KN046已經(jīng)在中國、美國及澳大利亞進行20余項涵蓋10多類腫瘤疾病的臨床研究，即將在今年申報上市。

在外界看來，康寧杰瑞迎來了無商業(yè)收入的轉折點。但在實現(xiàn)盈利之前，科學家如何做生意？這是徐霆面前的一道坎。

圖片來源：康寧杰瑞制藥供圖

 

賣掉20多個類似藥 

“燒”出幾個創(chuàng)新藥

2021年11月24日，康寧杰瑞終于收到了等待已久的恩沃利單抗注射液（KN035 商品名：恩維達®）獲批上市的消息。作為我國暨全球首個皮下注射PD-L1抑制劑，恩沃利單抗同樣是康寧杰瑞成立以來的首個商業(yè)化產(chǎn)品。

包括恩沃利單抗在內，目前國內共有12款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款國產(chǎn)PD-1、2款國產(chǎn)PD-L1（康寧杰瑞的恩沃利單抗和基石藥業(yè)的舒格利單抗）、2款進口PD-1和2款進口PD-L1（羅氏的阿替利珠單抗和阿斯利康的度伐利尤單抗）。處于申請上市階段的有6款，包括兆科藥業(yè)的首克注利單抗、科倫藥業(yè)的泰特利單抗及恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利單抗。處于臨床一、二、三期的藥物分別有60款、44款和17款，從上市和申報數(shù)據(jù)來看，國產(chǎn)PD-(L)1進入密集收獲期。

盡管賽道不具有獨占性，但在康寧杰瑞創(chuàng)始人、董事長徐霆眼中，恩沃利單抗仍然具有皮下注射給藥的優(yōu)勢。“眼下已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1藥物均需要靜脈滴注給藥，在患者依從性和便利性方面有限制。隨著診斷、治療手段進步，許多腫瘤不再是絕對的致命性疾病，許多腫瘤患者需要進行長期的預后管理。他們需要在進行治療的同時維持正常生活，對于這些患者而言，30秒內就可以完成的皮下注射將比數(shù)小時的靜脈滴注更具優(yōu)勢。”徐霆說道。

差異化的研發(fā)思路是徐霆這樣的初代創(chuàng)新藥企業(yè)掌舵者的關注焦點。這基于他們在海外先進制藥工業(yè)工作多年的經(jīng)驗，也是出于對“初代創(chuàng)新藥成果大部分是‘好摘的果子’”這一現(xiàn)狀的警惕。

如徐霆所說：“放到幾年前，一家創(chuàng)新藥公司沒有PD-1管線根本融不到錢，造成大家一窩蜂去做、資本一窩蜂去投，最后形成了今天的PD-1內卷。”出于這種夕惕若厲的危機感，徐霆最終決定要讓康寧杰瑞的每個藥物都打上“康寧杰瑞”的標簽，正如他所言：“不能讓外界一眼看到這個藥就知道是康寧杰瑞做的，我們就不做。”

圖片來源：康寧杰瑞制藥供圖

但在做差異化的新藥之前，徐霆和康寧杰瑞同樣經(jīng)歷了“如何活下去”的難題。只有先活下去，才有做真正創(chuàng)新藥的底氣。

時間回到2008年，已經(jīng)先后在Archemix、Serono和Biogen擔任過首席研究員和課題負責人等職務的徐霆回國，而“臨門一腳”促使他回國的是一部紀錄片。這部紀錄片記錄了在當時所有國外血液制品被禁止進口的背景下，國內血友病患者無藥可用、面臨截肢的殘酷現(xiàn)實。在上世紀90年代的美國，血友病患者所需的重組人凝血因子VIII生產(chǎn)技術已經(jīng)非常成熟，但國內患者卻面臨一旦禁止進口就無藥可用的窘境。

適逢部分歐美先進藥物尤其是單抗重磅藥物專利已經(jīng)或即將到期，生物類似藥迎來研發(fā)紅利期；國內，以浦東、中關村及蘇州工業(yè)園等為代表的新興產(chǎn)業(yè)園展現(xiàn)出一幅新圖景。于是，徐霆決定回國創(chuàng)業(yè)。同一時期，君實生物、信達生物先后成立，這些企業(yè)成為中國創(chuàng)新藥事業(yè)的先行者，也是如今創(chuàng)新藥首批成果的栽種者。

不過，當時的中國制藥工業(yè)還是仿制藥的天下。投入不多、風險極小，手握幾個仿制藥的藥企賺得盆滿缽滿。“十億投入、十年周期”，外部資金望而卻步。為了解決資金難題，徐霆將回國的初衷——重組人凝血VIII因子和VII因子項目轉讓給了正籌劃轉型的正大天晴。隨后，徐霆將研發(fā)方向轉向了生物類似藥，并一度成為國內生物類似藥產(chǎn)品線數(shù)量最多的企業(yè)，但當初的30多個單抗和蛋白生物類似藥最后賣掉了20多個。早期的技術轉讓，為康寧杰瑞積累了原始資本。徐霆說，雖然這期間做新藥的想法一直沒有改變，但當時他還面臨一個更讓人頭疼的問題——兩眼一抹黑的新藥研發(fā)與監(jiān)管政策。

“今天回過頭看，當年大分子藥物的1到15類分類中有很多東西是十分模糊的，搞不清楚審評制度的要求是常有的事；第二是那時臨床獲批的時間是非常不確定的，我們曾經(jīng)有一個阿達木單抗的類似藥項目，等待了3年才拿到臨床批件，拿到的時候直接就放棄了，因為太晚了。”實際上，等待3年就拿到臨床批件，已經(jīng)是當時較快的審批速度。這種源頭的不可控讓制藥人心生不安。

經(jīng)歷最初十年“摸著石頭過河”，康寧杰瑞是幸運的——從“籌錢做藥”一步步走到了“賣藥賺錢”。如同眾多進入商業(yè)化前夜的創(chuàng)新藥企一樣，康寧杰瑞的戰(zhàn)場從實驗室轉移到了市場。

“找朋友”與“搭臺子” 

初代Biotech的商業(yè)化設想

邁入商業(yè)化階段，康寧杰瑞想好怎么做了嗎？

KN035是探路的首個商業(yè)化產(chǎn)品，康寧杰瑞為其選定了合作開發(fā)路徑。2020年，康寧杰瑞與先聲藥業(yè)、思路迪醫(yī)藥訂立合作協(xié)議。其中，康寧杰瑞作為KN035的原研方負責生產(chǎn)和質量，思路迪醫(yī)藥負責腫瘤領域的臨床開發(fā)，先聲藥業(yè)則負責在中國大陸注冊上市后的獨家商業(yè)推廣。

在徐霆眼中，這是性價比最高的方式。“現(xiàn)在的PD-(L)1已經(jīng)是一個普藥了，就跟阿司匹林一樣。我只需要告訴醫(yī)生這是一個什么藥物，再告訴醫(yī)生這個藥的特性，讓它迅速進入幾千家醫(yī)院，這就是KN035上市后要完成的事。如果花幾年時間自建團隊再進醫(yī)院，來不及也不劃算。”徐霆說道。

“找朋友”的手段不僅用在了成熟藥物上。去年8月，康寧杰瑞與石藥集團就Her2雙特異性抗體KN026在中國內地的乳腺癌、胃癌適應癥開發(fā)及商業(yè)化權利達成合作。康寧杰瑞將獲得1.5億元的首付款和最高可達8.5億元的里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層銷售提成。同時石藥承擔KN026乳腺癌及胃癌適應癥的后續(xù)的臨床開發(fā)。由于Her2陽性乳腺癌和胃癌的競爭態(tài)勢，和石藥結盟可以加速臨床開發(fā)和將來的市場推廣。

圖片來源：康寧杰瑞制藥供圖

在成熟藥物已經(jīng)完成前期學術推廣和臨床普及，或研發(fā)中藥物還需持續(xù)投入的背景下，選擇與擁有現(xiàn)成商業(yè)團隊的藥企合作，是提前部分兌現(xiàn)管線商業(yè)價值、降低持續(xù)投入的兩全之策，還能通過資源優(yōu)勢互補，加速在研產(chǎn)品的臨床開發(fā)和商業(yè)化進程。

對于康寧杰瑞而言，“節(jié)約火力”是因為它還擁有一個更需要猛攻的地帶，那就是雙抗藥物KN046。作為一款靶向PD-L1/CTLA-4的雙特異性抗體，KN046在中國、美國及澳大利亞已開展20余項涵蓋10多類腫瘤疾病、處于各個階段的臨床試驗。其適應癥包括非小細胞癌、肝癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、食管癌及胸腺癌等，即將在2022年申報上市。

目前，全球僅有4款雙抗藥物先后上市，包括Trion/Neovii的Removab（2017年已退市）、羅氏/中外制藥的Hemlibra，安進/阿斯利康的Blincyto以及強生的EGFR/c-Met雙抗Rybrevant。其中A型血友病藥物Hemlibra已在國內獲批上市，為目前唯一一個在國內獲批的雙抗。

在抗腫瘤的雙抗藥物方面，康寧杰瑞的KN046及康方生物的AK104進展靠前。康方生物創(chuàng)始人兼董事長夏瑜曾對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，AK104的商業(yè)化要“自己干”。無獨有偶，在KN046的商業(yè)化方面，徐霆也選擇了“自己搭臺”。

與PD-1的“普藥”銷售模式不同，KN046在具有先發(fā)優(yōu)勢的同時，也面臨前路無人趟過的挑戰(zhàn)。怎么進行學術推廣，讓醫(yī)生下處方？進不進醫(yī)保？不進的話如何放量？怎么推進多方支付以負擔新藥的定價？這些都是擺在徐霆面前的新問題。

在徐霆的設想中，KN046承擔著兩個使命，一是打造“PD-1升級版”的概念，給那些PD-1藥物治療效果不好或不適用的癌癥患者以新的治療希望；二是借KN046這個產(chǎn)品打上康寧杰瑞的烙印，“一提到046就想到康寧杰瑞，一提到康寧杰瑞就想起046。這些都是需要我們自建團隊去教育市場完成的事”。

提到KN046定價時，徐霆的回答很誠懇：“KN046的定價取決于醫(yī)保支付和競爭對手兩個因素。”。

正如徐霆所言，正因為藥政對于藥價的指導作用，做藥人要獲得可持續(xù)的利潤空間，必須尋求海外市場的支持。“046在國內要解決的還是可及性和醫(yī)保支付能力的問題，最終目的還是覆蓋盡可能多的患者人群。而在海外市場，046將解決更多商業(yè)回報的問題”。

在海外市場，康寧杰瑞選擇了通過孤兒藥路徑盡快推動產(chǎn)品上市。2020年至今，KN035用于治療膽道癌和軟組織肉瘤、KN046用于治療胸腺上皮腫瘤、KN026及KN046用于治療胃癌及胃食管連接部癌的聯(lián)合療法先后獲得FDA孤兒藥資格。申請孤兒藥資格認定，被視為一種快速上市策略——先上市，再拓展適應癥并開發(fā)市場。

至此，康寧杰瑞描繪出一張初代創(chuàng)新藥企的商業(yè)路線圖——將有限的凈利與預算投入到最具商業(yè)潛力的重磅產(chǎn)品；國內以進入醫(yī)保目錄為最大目標，海外市場則成為利潤承載市場。這番策略是否顯效，或許要等待相關藥物如期獲批后才能見分曉。

 

行業(yè)并未進入寒冬

但并非所有人都能捱到春天

自家藥物在海外上市是包括徐霆在內不少國內做藥人的愿景。這既說明了新藥的臨床試驗結果獲得成熟市場的肯定，也意味著藥物的利潤有了可預期的保障。但愿景之所以美好，一部分原因正是因為難得。

隨著2015年我國藥品審評審批制度改革、大批海歸科學家回國投身創(chuàng)新藥事業(yè)以及業(yè)外資本源源不斷涌入，我國創(chuàng)新藥事業(yè)進入前所未有的蓬勃發(fā)展期。數(shù)據(jù)顯示，2021年全年，我國首次申請上市新藥項目數(shù)量達到198個，超過2020年全年；上市新藥數(shù)量則達到97個，創(chuàng)下歷年新高。根據(jù)申報項目數(shù)量，預計2022年上市新藥數(shù)量還將迎來更大幅度增長。

新藥臨床試驗項目數(shù)量也持續(xù)增長。2018年以來，CDE批準的新藥臨床試驗項目數(shù)量增速在30%～40%左右。2021年新藥臨床試驗項目數(shù)量增速回升至40%以上，其中III期臨床試驗項目數(shù)量突破性增長達378項，同比增速達36%。

圖片來源：康寧杰瑞制藥供圖

2021年，在全球創(chuàng)新藥交易中，中國交易數(shù)量僅次于美國。國內共計2個創(chuàng)新藥獲得FDA批準上市，另有10個創(chuàng)新藥項目處于NDA/BLA階段。

可以說，以徐霆為代表的這一代創(chuàng)新藥研發(fā)者和企業(yè)家，見證了創(chuàng)新藥培育的土壤從一片荒漠演變?yōu)橐环轿滞?，曾?jīng)播種都難的創(chuàng)新藥事業(yè)邁入了成果收獲期。

然而，熱潮之下也有冷靜思考的聲音傳出。國家藥監(jiān)局藥品審評中心前首席科學家徐增軍就表示：“目前階段，first-in-class的新藥還沒有看到，也不能說沒有，但可以說是鳳毛麟角”。

此外，一向對創(chuàng)新藥表示出“買單”態(tài)度的資本也悄然生變。過去幾個月，醫(yī)藥企業(yè)IPO破發(fā)不再是意外事件。依靠PPT展示漂亮的研發(fā)管線，卻無產(chǎn)品商業(yè)化的生物制藥企業(yè)面臨估值和融資的雙重滑鐵盧。

徐霆并不諱言“泡沫”的存在，他認為，過去適度的泡沫在一定程度上推動了行業(yè)發(fā)展。而眼下已經(jīng)或即將到來的“擠泡沫”，也意在不讓生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在虛假繁榮之下出現(xiàn)倒退，而是回歸理性與健康的成長。“資本就看熱門靶點，沒有熱門靶點就融不到錢。最后出現(xiàn)了熱門靶點研究扎堆，臨床資源浪費的局面。擠掉這樣的‘泡沫’，對行業(yè)和資本都有好處”。

行業(yè)或許還未進入最嚴酷的寒冬，但并非所有人都能捱到春天到來。徐霆認為，需要擔心的并不是“內卷”，因為優(yōu)勝劣汰是行業(yè)規(guī)律，最終仍有一批企業(yè)能夠活下來。股市出現(xiàn)破發(fā)很正常，“值得擔心的是以上市為目的來做藥，我去買專利也好、引進產(chǎn)品也好，如果我的最終目的是在上市后賣掉這家公司，這是行業(yè)也是資本市場的監(jiān)管機構不愿意看到的。”

而對于行業(yè)熱議的First-in-class和Best-in-class，徐霆認為，這不應該成為做藥的目的。“做藥的目的始終應該是解決臨床需求。比如現(xiàn)在阿司匹林用得很好，沒有必要再去做一個跟阿司匹林競爭的新藥物。”他補充道。

《仿制藥的真相》一書描述了這樣的情境：仿制藥的生產(chǎn)者們在美國藥監(jiān)局門外徹夜排隊，誰先叩開大門，誰就能率先搶占專利藥以外的市場并能獲取獨占利潤。這時，誰在大量同質化的研發(fā)中跑在前面，誰就是勝者。但顯然，拼速度的法則在創(chuàng)新藥領域并不總是適用，誰能滿足未被滿足的臨床需求，才是創(chuàng)新藥研發(fā)的題中之義。

記者手記｜藥物寫進處方才是創(chuàng)新藥企業(yè)的成功

或許到今天，像徐霆一樣的我國初代創(chuàng)新藥企掌舵者們才深刻明白，中國的創(chuàng)新藥不能只活在PPT或路演材料里，只有成功寫進處方，創(chuàng)新藥企業(yè)從實驗室到市場的閉環(huán)才算完成。

在接到獲批上市的喜訊后，創(chuàng)新藥企業(yè)開始嘗試用不同的路徑把藥賣到患者手里：授權合作、建銷售團隊，甚至是在研發(fā)后期就將部分項目授權出去。這是因為創(chuàng)新藥企業(yè)手中只有有限的硬幣，必須投入勝率最大的閘口。而在上市后，藥企還面臨壓價上量還是保價自銷等諸多選擇。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2015年至今，我國在臨床的新藥項目已超過1600個。按照一半的成功率，800個藥品將面臨不同程度的商業(yè)化挑戰(zhàn)。

記者：陳星

編輯：梁梟

視覺：鄒利

排版：梁梟 馬原