目前國內(nèi)疫情防控面臨著新形勢(shì)，人們對(duì)治療藥物的需求和期待也日趨強(qiáng)烈。在對(duì)抗新冠病毒的防疫里，“疫苗+藥物”的組合是人們最有力的武器之一。目前，國內(nèi)已有13款獲批的新冠疫苗，多家藥企也在加緊研發(fā)新冠口服藥。在目前治療藥物仍存在短板的情況下，國內(nèi)新冠藥物開發(fā)有望加速。

3CL蛋白酶：抗新冠的熱門靶點(diǎn)

2021年12月，輝瑞公司的口服抗新冠病毒藥物Paxlovid在美獲批緊急使用授權(quán)，成為新冠藥物研發(fā)的一大里程碑。今年2月，Paxlovid獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者。根據(jù)公司披露的數(shù)據(jù)，相較安慰劑，Paxlovid可將患有COVID-19的非住院高危成人的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%。財(cái)報(bào)顯示，2022年上半年，Paxlovid銷售額已達(dá)到96億美元。

Paxlovid是一種復(fù)方抗病毒藥物，由奈瑪特韋片和利托那韋片組合而成。其中，奈瑪特韋片是主要活性成分，是一種3CL蛋白酶抑制劑；利托那韋片則是一種代謝酶抑制劑，有助于減緩奈瑪特韋片的代謝或分解，增加其濃度。

資料顯示，3CL蛋白酶是新冠病毒在翻譯RNA中的關(guān)鍵酶之一，負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA，在新冠病毒的RNA復(fù)制中具有重要作用；奈瑪特韋片主要作用于病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后的初始復(fù)制階段，通過抑制3CL蛋白酶的活性，可有效阻斷病毒復(fù)制，達(dá)到抗新型冠狀病毒的作用。

由于臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，3CL蛋白酶一躍成為抗新冠病毒的熱門靶點(diǎn)，國內(nèi)研發(fā)方面，包括先聲藥業(yè)（02096，HK）、前沿生物-U（688221，SH）、歌禮制藥-B（01672，HK）在內(nèi)的多家藥企也紛紛布局3CL蛋白酶這一靶點(diǎn)。其中進(jìn)展較快的為先聲藥業(yè)的SIM0417（先諾欣），根據(jù)公司近日披露的公告，SIM0417系國內(nèi)首個(gè)完成三期臨床入組的3CL蛋白酶靶點(diǎn)的抗新冠口服藥。

除3CL蛋白酶這一靶點(diǎn)外，還有RdRp抑制劑、ACE2降解劑、多肽膜融合抑制劑等多個(gè)作用機(jī)制的新冠口服藥正處于研發(fā)中。今年7月，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司的阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。阿茲夫定片也是我國首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)新冠口服藥物，其作用機(jī)制為RdRp抑制劑。

目前，國內(nèi)疫情防控面臨著新形勢(shì)，人們對(duì)治療藥物的需求和期待也日趨強(qiáng)烈。在對(duì)抗新冠病毒的防疫里，“疫苗+藥物”的組合是人們最有力的武器之一。在目前治療藥物仍存在短板的情況下，國內(nèi)新冠藥物開發(fā)有望加速。

后發(fā)者仍存機(jī)遇

在人類與新冠病毒作戰(zhàn)的第三年，新冠口服藥仍然發(fā)揮著舉足輕重的作用，近期多家藥企披露新冠口服藥研發(fā)進(jìn)展，第二款國產(chǎn)新冠口服藥將花落誰家仍未可知。隨著我國疫情防控政策變化，國內(nèi)后發(fā)的新冠口服藥研發(fā)企業(yè)仍存在一定的市場(chǎng)機(jī)遇。

11月23日，科興制藥（688136，SH）發(fā)布公告稱，其全資子公司深圳科興藥業(yè)有限公司的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊II期臨床研究方案獲得組長單位深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)臨床試驗(yàn)審查批件。SHEN26膠囊是一款廣譜的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，與當(dāng)前市場(chǎng)上的主流抗新冠病毒藥物之一的Remdesivir（瑞德西韋）作用機(jī)理一致。

11月29日，歌禮制藥發(fā)布公告稱，其3CL蛋白酶抑制劑ASC11新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲國家藥監(jiān)局受理。公告顯示，在新冠病毒感染的抗病毒細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，ASC11顯示出遠(yuǎn)高于奈瑪特韋、S-217622、PBI-0451和EDP-235等其他3CLpro抑制劑的抗新冠病毒活性。ASC11對(duì)多種廣泛傳播的奧密克戎變異株如BA.1和BA.5均保持強(qiáng)效抗病毒活性。

12月7日，石藥集團(tuán)（01093，HK）發(fā)布公告稱，公司的口服小分子抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑SYH2055已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床研究。臨床前研究表明，SYH2055對(duì)包含OmicronBA.4、BA.5變異株在內(nèi)的當(dāng)前主流突變毒株均具有強(qiáng)效和廣譜的抗病毒活性，該產(chǎn)品在新冠真病毒感染的動(dòng)物模型體內(nèi)顯著降低肺部病毒載量并明顯改善肺部炎癥，優(yōu)于同劑量奈瑪特韋。公司還稱，SYH2055在大鼠和食蟹猴上較奈瑪特韋的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)明顯改善，有望克服奈瑪特韋必須與利托那韋聯(lián)用的缺陷，將藥物的適用人群擴(kuò)展至因與利托那韋聯(lián)用而無法覆蓋的患者群體。

12月21日，信立泰（002294,SZ）發(fā)布公告披露，公司自主研發(fā)的創(chuàng)新小分子藥物SAL0133 片臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理。公告顯示，SAL0133系公司自主創(chuàng)新研發(fā)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的強(qiáng)效、廣譜抗新型冠狀病毒的3CL蛋白酶抑制劑，目前擬開發(fā)臨床適應(yīng)癥為治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。

信立泰還表示，臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，SAL0133在酶水平活性顯示出對(duì)3CL蛋白酶的強(qiáng)力抑制活性，對(duì)野生型新冠病毒及Alpha（B.1）、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5）五種新冠變異株均有較強(qiáng)的抗病毒活性，對(duì)當(dāng)前流行株Omicron BA.5株的抗病毒活性EC90值是奈瑪特韋的10倍。“若能研發(fā)成功并獲批上市，將為患者提供新的用藥選擇，滿足未被滿足的臨床需求。”信立泰表示。

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