目前國內(nèi)疫情防控面臨著新形勢，人們對治療藥物的需求和期待也日趨強烈。在對抗新冠病毒的防疫里，“疫苗+藥物”的組合是人們最有力的武器之一。目前，國內(nèi)已有13款獲批的新冠疫苗，多家藥企也在加緊研發(fā)新冠口服藥。在目前治療藥物仍存在短板的情況下，國內(nèi)新冠藥物開發(fā)有望加速。

3CL蛋白酶：抗新冠的熱門靶點

2021年12月，輝瑞公司的口服抗新冠病毒藥物Paxlovid在美獲批緊急使用授權(quán)，成為新冠藥物研發(fā)的一大里程碑。今年2月，Paxlovid獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者。根據(jù)公司披露的數(shù)據(jù)，相較安慰劑，Paxlovid可將患有COVID-19的非住院高危成人的住院或死亡風(fēng)險降低89%。財報顯示，2022年上半年，Paxlovid銷售額已達(dá)到96億美元。

Paxlovid是一種復(fù)方抗病毒藥物，由奈瑪特韋片和利托那韋片組合而成。其中，奈瑪特韋片是主要活性成分，是一種3CL蛋白酶抑制劑；利托那韋片則是一種代謝酶抑制劑，有助于減緩奈瑪特韋片的代謝或分解，增加其濃度。

資料顯示，3CL蛋白酶是新冠病毒在翻譯RNA中的關(guān)鍵酶之一，負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA，在新冠病毒的RNA復(fù)制中具有重要作用；奈瑪特韋片主要作用于病毒進入宿主細(xì)胞后的初始復(fù)制階段，通過抑制3CL蛋白酶的活性，可有效阻斷病毒復(fù)制，達(dá)到抗新型冠狀病毒的作用。

由于臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，3CL蛋白酶一躍成為抗新冠病毒的熱門靶點，國內(nèi)研發(fā)方面，包括先聲藥業(yè)（02096，HK）、前沿生物-U（688221，SH）、歌禮制藥-B（01672，HK）在內(nèi)的多家藥企也紛紛布局3CL蛋白酶這一靶點。其中進展較快的為先聲藥業(yè)的SIM0417（先諾欣），根據(jù)公司近日披露的公告，SIM0417系國內(nèi)首個完成三期臨床入組的3CL蛋白酶靶點的抗新冠口服藥。

除3CL蛋白酶這一靶點外，還有RdRp抑制劑、ACE2降解劑、多肽膜融合抑制劑等多個作用機制的新冠口服藥正處于研發(fā)中。今年7月，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，附條件批準(zhǔn)河南真實生物科技有限公司的阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。阿茲夫定片也是我國首個獲批上市的國產(chǎn)新冠口服藥物，其作用機制為RdRp抑制劑。

目前，國內(nèi)疫情防控面臨著新形勢，人們對治療藥物的需求和期待也日趨強烈。在對抗新冠病毒的防疫里，“疫苗+藥物”的組合是人們最有力的武器之一。在目前治療藥物仍存在短板的情況下，國內(nèi)新冠藥物開發(fā)有望加速。

后發(fā)者仍存機遇

在人類與新冠病毒作戰(zhàn)的第三年，新冠口服藥仍然發(fā)揮著舉足輕重的作用，近期多家藥企披露新冠口服藥研發(fā)進展，第二款國產(chǎn)新冠口服藥將花落誰家仍未可知。隨著我國疫情防控政策變化，國內(nèi)后發(fā)的新冠口服藥研發(fā)企業(yè)仍存在一定的市場機遇。

11月23日，科興制藥（688136，SH）發(fā)布公告稱，其全資子公司深圳科興藥業(yè)有限公司的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊II期臨床研究方案獲得組長單位深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會臨床試驗審查批件。SHEN26膠囊是一款廣譜的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，與當(dāng)前市場上的主流抗新冠病毒藥物之一的Remdesivir（瑞德西韋）作用機理一致。

11月29日，歌禮制藥發(fā)布公告稱，其3CL蛋白酶抑制劑ASC11新藥臨床試驗申請已獲國家藥監(jiān)局受理。公告顯示，在新冠病毒感染的抗病毒細(xì)胞實驗中，ASC11顯示出遠(yuǎn)高于奈瑪特韋、S-217622、PBI-0451和EDP-235等其他3CLpro抑制劑的抗新冠病毒活性。ASC11對多種廣泛傳播的奧密克戎變異株如BA.1和BA.5均保持強效抗病毒活性。

12月7日，石藥集團（01093，HK）發(fā)布公告稱，公司的口服小分子抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑SYH2055已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床研究。臨床前研究表明，SYH2055對包含OmicronBA.4、BA.5變異株在內(nèi)的當(dāng)前主流突變毒株均具有強效和廣譜的抗病毒活性，該產(chǎn)品在新冠真病毒感染的動物模型體內(nèi)顯著降低肺部病毒載量并明顯改善肺部炎癥，優(yōu)于同劑量奈瑪特韋。公司還稱，SYH2055在大鼠和食蟹猴上較奈瑪特韋的體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)明顯改善，有望克服奈瑪特韋必須與利托那韋聯(lián)用的缺陷，將藥物的適用人群擴展至因與利托那韋聯(lián)用而無法覆蓋的患者群體。

12月21日，信立泰（002294,SZ）發(fā)布公告披露，公司自主研發(fā)的創(chuàng)新小分子藥物SAL0133 片臨床試驗申請獲得受理。公告顯示，SAL0133系公司自主創(chuàng)新研發(fā)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的強效、廣譜抗新型冠狀病毒的3CL蛋白酶抑制劑，目前擬開發(fā)臨床適應(yīng)癥為治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。

信立泰還表示，臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，SAL0133在酶水平活性顯示出對3CL蛋白酶的強力抑制活性，對野生型新冠病毒及Alpha（B.1）、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5）五種新冠變異株均有較強的抗病毒活性，對當(dāng)前流行株Omicron BA.5株的抗病毒活性EC90值是奈瑪特韋的10倍。“若能研發(fā)成功并獲批上市，將為患者提供新的用藥選擇，滿足未被滿足的臨床需求。”信立泰表示。

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