每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

近日，默沙東宣布公司的明星抗癌藥物“帕博利珠單抗”（Keytruda，簡(jiǎn)稱(chēng)“K藥”）聯(lián)合療法治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-991）因無(wú)效而停止。

同日，K藥的III期KEYNOTE-966研究達(dá)到主要終點(diǎn)，標(biāo)志著K藥首次攻下一線治療晚期膽道癌。

有成有敗，但成功越來(lái)越難，這是K藥聯(lián)合療法和適應(yīng)癥開(kāi)拓進(jìn)程的縮影。據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》統(tǒng)計(jì)，2022年默沙東至少有6項(xiàng)關(guān)于K藥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)效果不及預(yù)期，而KEYNOTE-991的停止意味著K藥第三次沖擊聯(lián)合療法治療mHSPC敗北，開(kāi)拓新適應(yīng)癥和尋覓聯(lián)合療法的壓力越來(lái)越大。

事實(shí)上，在專(zhuān)利保護(hù)僅剩5年的背景下，默沙東加快了開(kāi)拓新適應(yīng)癥以及尋覓聯(lián)合療法的速度，付出的成本則是巨額的合作、并購(gòu)開(kāi)銷(xiāo)。

三度敗北前列腺癌，未來(lái)仍有項(xiàng)目推進(jìn)

KEYNOTE-991是一項(xiàng)研究K藥加恩扎盧胺（Enzalutamide）,并與雄激素剝奪治療（ADT）聯(lián)合治療mHSPC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共招募了1251位患者。

中期分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組未能顯著改善患者的總生存期(OS)和影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(rPFS)，且3~5級(jí)不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更高。根據(jù)盲法獨(dú)立中央審查委員會(huì)（BICR）的建議，默沙東將終止這項(xiàng)研究，并建議參與研究的患者與其負(fù)責(zé)醫(yī)生就治療情況進(jìn)行溝通。

加上2022年針對(duì)mHSPC的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這已是K藥聯(lián)合療法第三次在mHSPC上折戟，但默沙東并未放棄。事實(shí)上，除了KEYNOTE-991研究外，默沙東還有多項(xiàng)針對(duì)相關(guān)前列腺癌的臨床試驗(yàn)，例如II期KEYNOTE-199研究（K藥單藥治療）、Ib/II期KEYNOTE-365研究（K藥組合療法）、III期KEYNOTE-641研究（K藥+恩扎盧胺）、II期CYPIDES研究（ODM-208）。

在全球，前列腺癌是男性中第二常見(jiàn)的癌癥，也是一種死亡率很高的癌癥。據(jù)估計(jì)，2020年約有37.5萬(wàn)例死亡病例。多達(dá)三分之一的前列腺癌患者會(huì)進(jìn)展（通常由雄激素驅(qū)動(dòng)）為轉(zhuǎn)移性癌癥，這是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要疾病階段，5年生存率僅為30%。

從治療手段看，mHSPC患者可以通過(guò)ADT治療，該療法的初始緩解率很高，但大多數(shù)患者會(huì)在3年內(nèi)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，并且不再對(duì)激素治療產(chǎn)生反應(yīng)。目前該疾病尚無(wú)免疫療法獲批上市。

因此，mHSPC的療法仍是全球藥企研發(fā)焦點(diǎn)之一。在國(guó)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥（SH600276，股價(jià)43.54元，市值2777億元）申報(bào)的口服雄激素受體（AR）抑制劑瑞維魯胺于2022年6月底在國(guó)內(nèi)獲批，聯(lián)合ADT用于治療高瘤負(fù)荷的mHSPC；在國(guó)外，百時(shí)美施貴寶公司（BMS）與Clovis Oncology合作啟動(dòng)了一項(xiàng)Opdivo（O藥，與K藥同為PD-1抗癌藥）加Rubraca（PARP抑制劑）的Ⅱ期研究，而且BMS針對(duì)前列腺癌也有一系列Opdivo與化療藥物或抗雄藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

或戴“藥王”桂冠，直面守成焦慮

2014年，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品管理局）批準(zhǔn)K藥可用于治療攜帶BRAF（一種原癌基因）突變的晚期黑色素瘤患者，默沙東的明星抗癌藥物K藥正式登上全球創(chuàng)新藥舞臺(tái)。截至目前，它在美國(guó)獲批的適應(yīng)癥種類(lèi)已經(jīng)覆蓋近20種癌癥，超過(guò)30項(xiàng)適應(yīng)癥，其中不乏十余項(xiàng)腫瘤適應(yīng)證的一線治療。

2022年，比醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)的時(shí)間還早一年，K藥或登頂年度藥王寶座——2022年一季度，其銷(xiāo)售額48.09億美元，超過(guò)修美樂(lè)的47.09億美元，成功上位。第二季度繼續(xù)增長(zhǎng)到52.52億美元，第三季度再繼續(xù)增長(zhǎng)14%至150億美元。

但研發(fā)進(jìn)入深水區(qū)后，K藥面臨的失敗也越來(lái)越多。2022年，是K藥臨床試驗(yàn)不順的一年。

1月，K藥聯(lián)合粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療晚期膽管癌的Ⅱ期臨床客觀緩解率（ORR）為12%，低于目標(biāo)20%的ORR閾值；

2月，K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療不適合鉑類(lèi)化療的晚期尿路上皮癌患者的III期LEAP-011研究顯示，該療法沒(méi)有顯著提高PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）和OS，研究未達(dá)到主要終點(diǎn)；

3月，K藥聯(lián)合奧拉帕利（Lynparza）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅲ期KEYLYNK-010臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)且3~5級(jí)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高；

7月，K藥聯(lián)合放化療用于局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究，未達(dá)到改善無(wú)事件生存期（EFS）的主要終點(diǎn)；

8月，K藥聯(lián)合多西他賽（Docetaxel）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的Ⅲ期KEYNOTE-921臨床試驗(yàn)未達(dá)OS和rPFS的雙重主要終點(diǎn)，K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌的III期LEAP-002研究中未達(dá)到OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)。

……

這一連串的失敗，還伴隨著專(zhuān)利保護(hù)期的倒計(jì)時(shí)。2028年，K藥的核心專(zhuān)利化合物氨基酸序列將失去保護(hù)，市場(chǎng)份額會(huì)被仿制藥或生物類(lèi)似藥逐漸蠶食，類(lèi)似的“劇情”，在K藥之前的藥王“立普妥”“修美樂(lè)”身上都發(fā)生過(guò)。

這無(wú)疑會(huì)對(duì)默沙東的業(yè)績(jī)?cè)斐蓻_擊——2022年上半年，K藥收入為100.61億美元，是新冠口服藥物莫諾拉韋銷(xiāo)售額的兩倍，在公司總收入中占比近三成。

大舉合作并購(gòu)，將轉(zhuǎn)入早期癌癥治療

盡管失敗案例增多，但K藥需要持續(xù)構(gòu)建腫瘤學(xué)“護(hù)城河”。一方面，公司要物色K藥的接力棒，尋找下一款重磅藥物；另一方面，只有大力開(kāi)發(fā)K藥的治療新用途，以及與其他抗體分子或化療藥的聯(lián)合療法，才能構(gòu)建外圍專(zhuān)利。

這些努力也在持續(xù)進(jìn)行。

1月25日，默沙東宣布K藥聯(lián)用吉西他濱和順鉑的III期KEYNOTE-966研究，在最終分析中達(dá)到了顯著改善患者總生存期（OS）的主要終點(diǎn)。這是K藥在膽道癌方面第一項(xiàng)順利完成且成功的III期研究；

1月27日，默沙東官宣稱(chēng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥作為單藥輔助療法，治療經(jīng)手術(shù)切除與鉑類(lèi)化療后的IB、II、IIIA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是K藥在NSCLC治療上第5項(xiàng)獲批的適應(yīng)癥，也是K藥在美國(guó)獲批的第34項(xiàng)適應(yīng)癥。

僅K藥而言，默沙東針對(duì)該藥在全球范圍內(nèi)一共開(kāi)展超過(guò)1700項(xiàng)臨床試驗(yàn)。未來(lái)，通過(guò)合作、并購(gòu)探索聯(lián)合用藥療法對(duì)象，依舊是K藥的工作重點(diǎn)。

在1月上旬JPM第41屆年度醫(yī)療會(huì)議中，默沙東首席執(zhí)行官羅布•戴維斯(Rob Davis)指出了默沙東最近的四項(xiàng)舉措：以每股36美元的現(xiàn)金（總價(jià)約13.5億美元）收購(gòu)抗癌藥物開(kāi)發(fā)商Imago BioSciences.，向Orion支付2.9億美元預(yù)付款共同開(kāi)發(fā)該公司的在研療法ODM-208和其它靶向細(xì)胞色素P450 11A1（CYP11A1）的藥物，以及與Moderna合作開(kāi)發(fā)個(gè)性化癌癥疫苗。

戴維斯還表示，在過(guò)去5年中，公司已為業(yè)務(wù)發(fā)展投入了365億美元。每年大約有90筆交易。公司目前從中取得的成就是16個(gè)中后期活躍的臨床項(xiàng)目，以及早期和發(fā)現(xiàn)階段的項(xiàng)目。

另外，早期腫瘤治療也是K藥的下一站。在2022年ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)上，默沙東全球腫瘤學(xué)總裁Jannie Oosthuizen曾提到，從現(xiàn)在到2028年，默沙東有潛力獲得80多項(xiàng)抗腫瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。轉(zhuǎn)入早期癌癥治療是K藥未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵途徑。

默沙東將在2022年至2025年之間在早期疾病領(lǐng)域進(jìn)行14項(xiàng)K藥的Ⅲ期試驗(yàn)。到2025年，預(yù)計(jì)K藥總收入的25%將來(lái)自早期疾病。

封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)-500868460.