近日，康樂(lè)衛(wèi)士（BJ833575）向不特定合格投資者公開(kāi)發(fā)行股票并在北交所上市網(wǎng)上路演成功舉辦，意味著公司的北交所登陸進(jìn)入倒計(jì)時(shí)，也意味著北交所即將迎來(lái)首家以第四套標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)上市的企業(yè)。

作為一家生物醫(yī)藥企業(yè)，成立15年間，康樂(lè)衛(wèi)士以基于結(jié)構(gòu)的抗原設(shè)計(jì)作為技術(shù)底盤(pán)，不斷在重組蛋白疫苗領(lǐng)域開(kāi)辟新品。

其中，宮頸癌疫苗（HPV疫苗）項(xiàng)目是質(zhì)、量兼?zhèn)涞闹髁?dān)當(dāng)。在全球HPV疫苗供需缺口巨大的背景下，康樂(lè)衛(wèi)士的十五價(jià)HPV疫苗以及針對(duì)男性適應(yīng)癥的九價(jià)HPV疫苗都具有領(lǐng)先性，兩款潛在重磅產(chǎn)品撐起市場(chǎng)想象的同時(shí)，拋出了國(guó)產(chǎn)替代、國(guó)際布局同步前進(jìn)的新思路。

與此同時(shí)，公司產(chǎn)品管線內(nèi)的重組多價(jià)諾如病毒疫苗、重組呼吸道合胞病毒疫苗和重組帶狀皰疹疫苗，預(yù)計(jì)將于2024年邁出申請(qǐng)臨床的第一步。

北交所首家“第四套標(biāo)準(zhǔn)”手握10款在研疫苗

在北交所的上市標(biāo)準(zhǔn)中，第四條是“預(yù)計(jì)市值不低于15億元，近兩年研發(fā)投入合計(jì)不低于5000萬(wàn)元”。由于未設(shè)置盈利標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)暫未實(shí)現(xiàn)盈利，但技術(shù)水平扎實(shí)的公司拋出橄欖枝。2022年12月，康樂(lè)衛(wèi)士順利過(guò)會(huì)，2023年1月，取得證監(jiān)會(huì)注冊(cè)批準(zhǔn)，成為首家走上北交所IPO通道的“第四套標(biāo)準(zhǔn)”企業(yè)。

從核心技術(shù)體系看，公司已建成包括基于結(jié)構(gòu)的抗原設(shè)計(jì)技術(shù)平臺(tái)、基因工程和蛋白表達(dá)技術(shù)平臺(tái)、疫苗工程化技術(shù)平臺(tái)和重組疫苗效力評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)等多個(gè)關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)，并且擁有大腸桿菌、酵母細(xì)胞和CHO細(xì)胞三個(gè)表達(dá)體系。截至2022年9月30日，公司累計(jì)取得發(fā)明專利29項(xiàng)。

公司在研發(fā)方面持續(xù)大力投入。2019年至2021年，公司的研發(fā)投入依次為2295.44萬(wàn)元、1.18億元、2.18億元；截至2022年9月30日，公司研發(fā)人員占比為46.36%。

目前，康樂(lè)衛(wèi)士合計(jì)擁有10個(gè)重組人用疫苗在研項(xiàng)目，包括三價(jià)HPV疫苗、九價(jià)HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）、九價(jià)HPV疫苗（男性適應(yīng)癥）、十五價(jià)HPV疫苗、二價(jià)新冠疫苗、多價(jià)諾如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、帶狀皰疹疫苗、多價(jià)手足口病疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗等重組人用疫苗產(chǎn)品。

從研發(fā)進(jìn)度看，公司的三價(jià)HPV疫苗、九價(jià)HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）及九價(jià)HPV疫苗（男性適應(yīng)癥）已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段且進(jìn)度領(lǐng)先，十五價(jià)HPV疫苗已取得國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)，其余在研項(xiàng)目尚處于臨床前研究階段，公司重組諾如病毒疫苗為目前已知價(jià)次最高的在研諾如病毒疫苗，預(yù)計(jì)于2024年申報(bào)臨床；公司重組RSV疫苗已完成臨床前概念驗(yàn)證，目前已進(jìn)入中試生產(chǎn)工藝研究，預(yù)計(jì)于2024年申報(bào)臨床。

HPV疫苗靠“最高價(jià)次”“男性適應(yīng)癥”占位

從在研疫苗的種類和數(shù)量看，價(jià)次多元的HPV疫苗是康樂(lè)衛(wèi)士的產(chǎn)品主力軍；從市場(chǎng)情況看，由于全球HPV疫苗廠商較少，特別是高價(jià)次疫苗供給有限，宮頸癌預(yù)防存在大量未滿足的臨床需求——根據(jù)Frost & Sullivan的數(shù)據(jù)，中國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例約11萬(wàn)，每年因?qū)m頸癌死亡人數(shù)近6萬(wàn)。在中國(guó)，9~45歲的女性有3億多人，HPV疫苗市場(chǎng)需求空間廣闊。

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在售的HPV疫苗包括三種價(jià)次，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)。其中九價(jià)HPV疫苗理論上可全面預(yù)防約90%的宮頸癌和90%的生殖器疣；但由于九價(jià)HPV疫苗由外國(guó)藥企默沙東一家獨(dú)供，國(guó)內(nèi)一針難求。

作為國(guó)產(chǎn)替代軍中的一員，康樂(lè)衛(wèi)士想打破這種限制。招股說(shuō)明書(shū)顯示，為滿足HPV疫苗市場(chǎng)的多元化需求，康樂(lè)衛(wèi)士研發(fā)了三款不同價(jià)次的HPV疫苗。其中，十五價(jià)HPV疫苗為公司與成大生物（SH688739）合作開(kāi)發(fā)，是當(dāng)前已獲監(jiān)管批準(zhǔn)臨床的全球最高價(jià)次在研HPV疫苗，覆蓋了WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)標(biāo)明的全部13個(gè)HPV高危型。

另外，2022年12月21日，康樂(lè)衛(wèi)士宣布正式啟動(dòng)其自主研發(fā)的重組九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗針對(duì)男性人群的III期臨床研究，是首款進(jìn)入男性III期關(guān)鍵保護(hù)效力臨床研究的國(guó)產(chǎn)HPV疫苗。

“因?yàn)镠PV感染和肛門(mén)癌、陰莖癌、口咽等頭頸部癌癥，以及尖銳濕疣等疾病的關(guān)聯(lián)度較大，在國(guó)外每年有近20%的HPV疫苗接種來(lái)自男性人群，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)為零。我國(guó)9-45歲的男性有3.44億人，所以國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間巨大，結(jié)合女性適應(yīng)癥目前的市場(chǎng)規(guī)模，這是個(gè)百億級(jí)的市場(chǎng)。”康樂(lè)衛(wèi)士董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官郝春利表示。

據(jù)招股書(shū)披露，這些充滿吸引力的項(xiàng)目將持續(xù)推進(jìn)——十五價(jià)HPV疫苗的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2023年啟動(dòng)；三價(jià)HPV疫苗、九價(jià)HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）和九價(jià)HPV疫苗（男性適應(yīng)癥）預(yù)計(jì)分別于2025、2026和2027年提交生物制品上市申請(qǐng)。三價(jià)HPV疫苗預(yù)計(jì)將于2026年獲批上市。

投資超20億元推動(dòng)HPV疫苗引領(lǐng)世界標(biāo)準(zhǔn)

隨著多個(gè)HPV疫苗研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入Ⅲ期臨床階段，康樂(lè)衛(wèi)士的融資進(jìn)度和上市進(jìn)展成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。

根據(jù)招股說(shuō)明書(shū)，康樂(lè)衛(wèi)士本次募資扣除發(fā)行費(fèi)用后的凈額將用于“HPV疫苗研發(fā)”和“昆明生產(chǎn)基地代建回購(gòu)”兩大項(xiàng)目，公司擬對(duì)后者投入2.3億元募集資金，完全覆蓋了項(xiàng)目總投資額；對(duì)前者投入7000萬(wàn)元募集資金，但HPV疫苗研發(fā)項(xiàng)目的總投資額高達(dá)20.12億元。

值得注意的是，九價(jià)HPV疫苗（男性適應(yīng)癥）Ⅲ期臨床有效性試驗(yàn)的總投資額為7.25億元，9~19歲男性小年齡組免疫橋接試驗(yàn)總投資額為1.27億元，批間一致性橋接試驗(yàn)的總投資額為7440萬(wàn)元，與三價(jià)HPV疫苗和九價(jià)HPV疫苗對(duì)應(yīng)臨床試驗(yàn)相比，投資額為最大，在HPV疫苗研發(fā)中的投資額占比高達(dá)46.03%。

對(duì)于HPV疫苗研發(fā)項(xiàng)目的意義，康樂(lè)衛(wèi)士在招股書(shū)中做了明確說(shuō)明，即未來(lái)一旦公司HPV疫苗成功獲批上市，能有效緩解國(guó)內(nèi)HPV疫苗市場(chǎng)供不應(yīng)求的態(tài)勢(shì)，加速HPV疫苗市場(chǎng)推廣進(jìn)程，打破我國(guó)HPV疫苗產(chǎn)品依賴進(jìn)口的局面，逐步實(shí)現(xiàn)HPV疫苗進(jìn)口替代。

除此，公司也在不遺余力地拓展HPV疫苗的海外市場(chǎng)。郝春利表示，康樂(lè)衛(wèi)士在早期就開(kāi)始布局國(guó)際市場(chǎng)，一是做國(guó)際領(lǐng)先的國(guó)際化產(chǎn)品，例如涵蓋所有高危亞型的十五價(jià)HPV疫苗，不是一味跟隨，而是為了實(shí)現(xiàn)未來(lái)在國(guó)際上的替代；二是與有國(guó)際化市場(chǎng)資源的企業(yè)合作，以實(shí)現(xiàn)未來(lái)將產(chǎn)品推向國(guó)際市場(chǎng)，比如與國(guó)內(nèi)狂犬疫苗企業(yè)成大生物的合作；三是直接與外國(guó)企業(yè)合作，尋求銷售側(cè)的拓展，比如與俄藥的合作，和正在推進(jìn)過(guò)程中的與東南亞和非洲國(guó)家的合作。 文/李杰