每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢，剖析產(chǎn)品競爭力與市場前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

 

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2023年4月3日至4月16日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）共收到16家上市公司（含上市公司控股公司）提交的25個(gè)化學(xué)新藥、預(yù)防用生物制品、治療用生物制品新藥申請。

新藥申請

2023年4月3日至4月16日期間，上市公司方面，君實(shí)生物提交3個(gè)臨床申請、2個(gè)生產(chǎn)申請；百濟(jì)神州提交3個(gè)臨床申請；東陽光藥、康希諾、海思科各提交2個(gè)臨床申請；榮昌生物、翰森制藥、上海醫(yī)藥、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、新天藥業(yè)、和譽(yù)、科興制藥、博雅生物、中國生物制藥各提交1個(gè)臨床申請；基石藥業(yè)提交1個(gè)生產(chǎn)申請。

新藥熱評

1、輝瑞肺炎疫苗“沛兒13”在華擴(kuò)齡至5歲，今年批簽發(fā)量會回升嗎？

近日，輝瑞的13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13）——“沛兒13”的擴(kuò)年齡新適應(yīng)癥獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，接種年齡范圍從6周齡-15月齡擴(kuò)展至6周齡-5歲（6歲生日前）。

沛兒13是全球首個(gè)13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗，自2010年在美國上市以來，已在160多個(gè)國家或地區(qū)上市使用，在全球超過125個(gè)國家或地區(qū)納入國家免疫計(jì)劃（NIP），不過目前在中國，PCV13仍屬于二類疫苗，需要自費(fèi)接種。

沛兒13于2016年11月在中國首次獲批上市，用于6周齡至15月齡嬰幼兒預(yù)防由13種肺炎球菌血清型（1，3，4，5，6A，6B，7F，9V，14，18C，19A，19F和23F）導(dǎo)致的相關(guān)侵襲性疾?。↖PD），如菌血癥肺炎、腦膜炎、敗血癥和菌血癥等。對應(yīng)的接種程序?yàn)榈?、4、6月齡進(jìn)行三次基礎(chǔ)免疫，在大約第12月齡-15月齡進(jìn)行一次加強(qiáng)免疫。

行業(yè)洞察：

肺炎鏈球菌是一種常見的細(xì)菌，是導(dǎo)致兒童菌血癥性肺炎、腦膜炎、菌血癥等嚴(yán)重疾病的首位病原菌，也是引起兒童急性中耳炎、鼻竇炎及社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌，5歲以下兒童為高危人群。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將其列為需“極高度優(yōu)先”使用疫苗預(yù)防的疾病。

目前，全球范圍內(nèi)已上市的疫苗為肺炎球菌多糖疫苗和肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗兩種，但前者接種的效果維持時(shí)間較短（約3-5年）、對2歲以下的兒童無效，銷售市場遠(yuǎn)不及后者。目前，全球獲批的肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗包括PCV7、PCV10、PCV13、PCV15、PCV20；國內(nèi)批準(zhǔn)上市只有PCV13，自2016起在肺炎疫苗總體批簽發(fā)所占比例逐步提升。 

在2020年之前，沛兒13是國內(nèi)唯一一款PCV13，由于需求旺盛，且產(chǎn)品壟斷市場，即使價(jià)格高昂（2022年中標(biāo)價(jià)為708元/劑），沛兒13在中國市場也一直處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，屢屢出現(xiàn)“斷貨”；而隨著沃森生物的PCV13“沃安欣”和康泰生物的PCV13“維民菲寶”分別于2019年底和2021年10月獲批上市，國內(nèi)PCV13市場呈現(xiàn)三足鼎立的競爭局面。

從價(jià)格看，沃安欣和維民菲寶的單劑價(jià)格分別為571元-613元和458元-473元，均低于沛兒13，且用于6周齡至5歲（6周歲生日前）嬰幼兒和兒童，比沛兒13更早適用于15月齡-5歲（6歲生日前）的幼兒和兒童，競爭優(yōu)勢明顯；而從部分臨床試驗(yàn)結(jié)果（按照2、4、6月齡接種程序完成基礎(chǔ)免疫和12月齡-15月齡加強(qiáng)免疫）看，維民菲寶的13種血清型IgG≥0.35μg/mL的比例均最高。

因此，國產(chǎn)PCV13進(jìn)口替代趨勢明顯。2022年，沃森生物批簽71批次，同比增加69%，占比63%；康泰生物獲批簽發(fā)41批次，占比36%；輝瑞僅獲批簽發(fā)1批次。

據(jù)安信證券研報(bào)，目前國內(nèi)還有多家企業(yè)正在研發(fā)PCV13，其中坤力生物、蘇州微超生物的臨床試驗(yàn)?zāi)挲g范圍分別為6周齡-59歲和6周齡-49歲，智飛生物在研PCV15，萬泰生物、蘇州微超生物、艾美疫苗在研PCV20。

盡管入局者眾，但考慮到2017年國內(nèi)PCV13的滲透率僅為1.3%，即便按照2017年至2020年每年的批簽發(fā)量增長估計(jì)，2021年中國PCV滲透率也僅為19.8%，未來市場空間巨大。而沛兒13等進(jìn)口疫苗產(chǎn)品的適應(yīng)證拓展在國內(nèi)獲批具有一定滯后性，也為國產(chǎn)疫苗企業(yè)留下了更多突圍機(jī)會。

 

中國PCV在研情況表 圖片來源：安信證券研報(bào)

公司點(diǎn)評：

2022年，輝瑞實(shí)現(xiàn)史上最高營收1003.3億美元，穩(wěn)坐全球制藥企業(yè)TOP1寶座，比第二名艾伯維公司的營收多422.76億美元，是全球首個(gè)年收入超千億美元的制藥企業(yè)。

但其中，兩款新冠產(chǎn)品的貢獻(xiàn)過半，隨著全球新冠疫情趨于緩和，這一營收拉力將驟然減弱。面向2023年，輝瑞預(yù)測其新冠疫苗Comirnaty的收入將下降近三分之二至135億美元左右，而新冠口服藥物Paxlovid的收入預(yù)計(jì)下降58%至80億美元左右。事實(shí)上，如果剔除新冠口服藥Paxlovid和新冠mRNA疫苗Comirnaty后，輝瑞2022年?duì)I收同比增速僅為2%。

“除了新冠產(chǎn)品，輝瑞還剩什么？”這早已成為投資者最關(guān)注的問題，收入超過60億美元大關(guān)的抗凝藥物阿哌沙班Eliquis，以及肺炎疫苗系列Prevnar family是直觀的答案。其中，Prevnar family顯示出更強(qiáng)的增長潛力，即便2022年在中國僅批簽發(fā)1批次，全球營收仍實(shí)現(xiàn)了20%的增長。

而沛兒13又有“疫苗之王”的稱號，連續(xù)多年穩(wěn)居全球十大暢銷疫苗之首，直到2020年被默沙東的HPV疫苗擠到第二名，之后又被自家新冠疫苗Comirnaty甩在后面，但輝瑞從未放棄挖掘該系列產(chǎn)品的潛能，比如2021年6月9日，PCV20在美國獲批上市用于≥18歲人群的接種，是目前預(yù)防面最廣的肺炎結(jié)合疫苗。

但在炎癥與免疫、腫瘤等業(yè)務(wù)板塊上，專利到期、后繼者補(bǔ)位是輝瑞面臨的最大問題。除了上文提及的藥物，2022年輝瑞旗下銷售額過10億美元的藥物還有6款，其中只有治療乳腺癌的Ibrance（愛博新）收入過50億美元，而Inlyta、Eliquis、心肌病藥Vyndaqel、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥Xeljanz、乳腺癌藥Ibrance和前列腺癌藥Xtandi的專利即將到期。受此影響，輝瑞預(yù)計(jì)從2025年到2030年的收入損失將高達(dá)180億美元。

2、楊森“防自殺噴霧”在國內(nèi)獲批，給藥后4小時(shí)至25天內(nèi)持續(xù)改善抑郁癥狀

根據(jù)“西安楊森”微信公眾號4月20日發(fā)文，楊森中國宣布旗下鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑“速開朗”（SPRAVATO）獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市許可批準(zhǔn)，用于與口服抗抑郁藥聯(lián)合，緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者的抑郁癥狀。

文章顯示，這是在中國獲批的首個(gè)具有全新作用機(jī)制和給藥方式的抗抑郁藥物。現(xiàn)有抗抑郁藥物多作用于單胺通路，一般需要4至6周才能充分發(fā)揮抗抑郁療效，速開朗與之不同，其通過拮抗N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體發(fā)揮抗抑郁療效，采用鼻腔噴霧給藥方式，可實(shí)現(xiàn)快速起效。

支持該藥品上市許可批準(zhǔn)的兩項(xiàng)關(guān)鍵全球臨床III期研究表明，在伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者中，與安慰劑鼻噴霧劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（口服抗抑郁藥）相比，速開朗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在首次用藥后24小時(shí)即觀察到具有臨床意義和顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑郁癥狀改善，且對抑郁癥狀的改善獲益在首次給藥后4小時(shí)即可觀察到。這兩項(xiàng)研究也表明，藥品首次給藥后4小時(shí)至25天內(nèi)持續(xù)改善抑郁癥狀，且實(shí)現(xiàn)臨床治愈（MADRS總分≤12）的患者比例高于安慰劑鼻噴霧劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療。

值得一提的是，Spravato鼻噴霧劑于2019年在美國獲批上市，是30年來FDA批準(zhǔn)的首款具有新作用機(jī)制的抗抑郁藥。

行業(yè)洞察：

根據(jù)德邦證券2月研報(bào)，抑郁癥是全球常見病，復(fù)發(fā)率高，全球約3.5億患者，近10年來以接近20%的速度快速增長。由于缺乏重視，我國抑郁癥的治療率僅9.5%，遠(yuǎn)低于歐美一系列發(fā)達(dá)國家（治療率50%）。疫情后全球焦慮和抑郁的發(fā)病率大幅增加了25%，或?qū)a(chǎn)生長期影響。

如果控制不當(dāng)，抑郁癥可能致死。楊森方面數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)成人抑郁癥的終生患病率為3.4%，自殺意念或行為是抑郁癥的主要癥狀之一。超過50%的中國抑郁癥患者產(chǎn)生過自殺意念，23.7%的患者有過自殺行為。現(xiàn)有治療手段起效較慢，導(dǎo)致抑郁癥潛在的自殺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)刻壓迫著患者及其家庭。

雖然抗抑郁藥物市場持續(xù)增長，但研發(fā)相對緩慢。從種類看，全球已獲批的抑郁癥治療藥物主要以SSRIs、SNRIs、NaSSA、SARIs、TCAs5大類西藥為主，其中SSRIs使用最多，多為一線首選藥物；從銷售看，禮來的氟西汀、輝瑞的舍曲林和葛蘭素史克的安非他酮在2017年抗抑郁藥市場中占主導(dǎo)地位，三種抗抑郁藥物的市場份額為18%-19%。

巨大的未滿足臨床需求給予企業(yè)研發(fā)動力。根據(jù)IQVIA 2023年最新報(bào)告：2021年至2022年，全球抗抑郁臨床項(xiàng)目數(shù)量快速增長，2022年較疫情前提升68%，其中最熱門的機(jī)制依舊圍繞5-羥色胺，但不再僅限于SSRI或SNRI（5-HT和NE再攝取抑制劑），新靶點(diǎn)、新劑型、老藥改良成為抗抑郁藥物的三大研發(fā)方向，楊森的“速開朗”、Sage Therapeutics和渤健的Zuranolone等新藥隨之誕生。

 

全球抗抑郁/焦慮藥物研發(fā)進(jìn)展

圖片來源：德邦證券研報(bào) 

而國內(nèi)的抗抑郁新藥研發(fā)也開始向創(chuàng)新機(jī)制靠攏，綠葉制藥的鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ劣?022年11月在中國獲批，是國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)抗抑郁癥創(chuàng)新藥；東陽光藥、廣為醫(yī)藥等國內(nèi)藥企也均有抗抑郁新藥布局。

圖片來源：德邦證券研報(bào)

公司點(diǎn)評：

“防自殺噴霧”是對“速開朗”的形象描述，也突破了很多人對抗抑郁藥物的想象——除了口服、注射、貼劑，應(yīng)該有更多提高患者順應(yīng)性的服藥手段。

正如《跨國藥企成功啟示錄》中所寫，強(qiáng)生是一家非常重視制劑創(chuàng)新的公司，其對旗下楊森制藥公司的利培酮——一種第二代抗精神分裂癥和雙相障礙藥物的改良，是業(yè)內(nèi)人人傳道的佳話，既將藥物的有效性和患者順應(yīng)性做到極限，也將一款創(chuàng)新藥物的生命周期拉到最長。

 圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)《跨國藥企成功啟示錄》內(nèi)容制圖

對于發(fā)展歷程較短的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)，這種創(chuàng)新思路非常有借鑒意義，也在持續(xù)塑造著強(qiáng)生的研發(fā)管線。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員注意到，在華獲批一個(gè)月前，3月7日，Protagonist Therapeutics宣布其與強(qiáng)生旗下楊森制藥公司合作開發(fā)的IL-23受體拮抗劑JNJ-2113治療中重度斑塊狀銀屑病的IIb期FRONTIER 1研究取得積極結(jié)果，達(dá)到主要終點(diǎn)。未來，這款藥物是否真能“讓患者把抗體藥物吃進(jìn)肚子里，還能發(fā)揮作用”？《掘金創(chuàng)新藥》研究員將持續(xù)關(guān)注。

封面圖片來源：視覺中國-VCG41N1139022912