每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 張海妮    

3月18日，亞虹醫(yī)藥（SH688176，股價(jià)7.31元，市值41.67億元）披露了其核心產(chǎn)品之一APL-1702的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。根據(jù)公告，該Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)估APL-1702對(duì)宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的療效及安全性。

已完成的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，本研究已達(dá)到主要療效終點(diǎn)，安全性良好，并在高危人乳頭瘤病毒HPV16和/或HPV18的清除率方面有新進(jìn)展。亞虹醫(yī)藥稱，該試驗(yàn)的核心數(shù)據(jù)分別于2024年歐洲生殖器官感染和腫瘤研究組織大會(huì)（EUROGIN）、2024年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（SGO）上，以大會(huì)口頭報(bào)告的形式發(fā)布。

3月19日，亞虹醫(yī)藥召開媒體溝通會(huì)，公司高級(jí)副總裁、女性健康事業(yè)部負(fù)責(zé)人曹少華，首席開發(fā)官吳虹，董事會(huì)秘書、財(cái)務(wù)負(fù)責(zé)人楊明遠(yuǎn)等高管出席，并回復(fù)了包括《每日經(jīng)濟(jì)新聞》在內(nèi)媒體的提問。曹少華預(yù)估，未來APL-1702在中國(guó)市場(chǎng)的銷售峰值大致在15億元。

有望填補(bǔ)宮頸癌前病變藥物治療領(lǐng)域的空白

公告顯示，根據(jù)《2020全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》：2020年全球女性宮頸癌新發(fā)病例數(shù)為60.41萬例，死亡病例數(shù)為34.18萬例，位居女性惡性腫瘤的第四位。在我國(guó)女性惡性腫瘤中，宮頸癌發(fā)病率則位居第二位；根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的《2024年全國(guó)癌癥報(bào)告》，2022年中國(guó)宮頸癌新發(fā)患者數(shù)達(dá)到15.07萬人，有5.57萬人死于宮頸癌。

宮頸癌的主要誘因是HPV持續(xù)感染導(dǎo)致的宮頸癌前病變，其中約25%的HSIL人群可能在10年內(nèi)進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌。據(jù)弗若斯特沙利文分析，在2030年，全球及中國(guó)的HSIL患者人數(shù)預(yù)計(jì)將分別達(dá)到1660萬和220萬。

目前針對(duì)HSIL常見的治療方式包括宮頸切除術(shù)（宮頸環(huán)形電切術(shù)[LEEP]和冷刀錐形切除術(shù)[CKC]等）和宮頸消融術(shù)。然而，這些手術(shù)治療方法的不良反應(yīng)包括出血、感染、宮頸器質(zhì)性損傷等，宮頸器質(zhì)性損傷可能引起早產(chǎn)、流產(chǎn)等生育功能方面的不良結(jié)局。

曹少華向記者表示，除了可能會(huì)對(duì)宮頸造成的永久性損傷外，決定接受手術(shù)治療方法的患者還可能存在“過度治療”的情況。這主要是由于：宮頸癌前病變實(shí)際上并不是“癌”，而是一種病程長(zhǎng)、進(jìn)展慢，甚至有機(jī)會(huì)“逆轉(zhuǎn)”的疾病。

曹少華進(jìn)一步介紹，宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是一種組織學(xué)診斷的癌前病變，根據(jù)嚴(yán)重程度分為CIN1/2/3期，其中CIN2/3又被稱為高級(jí)別上皮內(nèi)病變，也即HSIL。值得注意的是，如果沒有治療干預(yù)，癌前病變轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)雙向發(fā)展：簡(jiǎn)單來說，就是其既可以惡化，從CIN1一直發(fā)展到CIN3，乃至于進(jìn)展為原位癌；其病情也可以逐漸減輕，從CIN3逆轉(zhuǎn)至CIN1。

根據(jù)曹少華援引的數(shù)據(jù)，在兩年內(nèi)CIN3/2/1的進(jìn)展率為2%、19%和13%，CIN3/2/1的逆轉(zhuǎn)率為28%、55%和60%。從數(shù)據(jù)可以看到，兩年內(nèi)CIN的逆轉(zhuǎn)率還是相當(dāng)高的，甚至對(duì)于部分患者來說，理論上“最好不手術(shù)”，但問題在于患者并不敢用健康賭自己是“幸運(yùn)”的那一部分，臨床實(shí)踐中接近90%的HSIL患者首次確診即切除宮頸。

在切除宮頸和焦慮等待之間，許多患者別無選擇，不敢不手術(shù)、不敢推遲手術(shù)。APL-1702所希望填補(bǔ)的治療空白，也正是瞄準(zhǔn)了這一部分患有宮頸癌前病變、但又希望保留宮頸功能的育齡婦女。

預(yù)計(jì)將于今年第二季度遞交上市申請(qǐng)

公告顯示，APL-1702是集藥物和器械為一體的光動(dòng)力治療產(chǎn)品，作為一種局部非手術(shù)治療方法，用于治療HSIL。吳虹進(jìn)一步介紹稱，光動(dòng)力治療是一種基于靶細(xì)胞中蓄積的光敏劑在光照下產(chǎn)生大量活性氧，進(jìn)而誘導(dǎo)病變細(xì)胞凋亡、壞死的療法。

在實(shí)際治療過程中，首先要將藥物軟膏施用于器械裝置上，然后由醫(yī)生放在子宮頸上吸收5小時(shí)，光源自動(dòng)打開光活化治療4.6小時(shí)，最后光源自動(dòng)關(guān)閉、患者在家可自行取出。吳虹總結(jié)稱，APL-1702具有便于給藥和吸收、不受環(huán)境限制和患者依從性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。

療效和安全性方面，公告稱，根據(jù)研究結(jié)果顯示，在2020年11月至2022年7月期間，來自中國(guó)、德國(guó)、荷蘭等多個(gè)國(guó)家的402名符合條件的患者隨機(jī)化后入組該Ⅲ期臨床研究。主要療效終點(diǎn)方面，APL-1702組的應(yīng)答率較安慰劑對(duì)照組的應(yīng)答率提高了89.4%（41.1%vs.21.7%，p=0.0001），表現(xiàn)出顯著的療效。同時(shí)APL-1702提高了高危HPV16和/或HPV18的清除率，APL-1702組較對(duì)照組提高了103.9%（31.4%vs.15.4%）1。APL-1702組和對(duì)照組TEAE（治療期間出現(xiàn)的不良事件）發(fā)生率相當(dāng)，大多數(shù)為輕度且無需人為干預(yù)可自愈。兩組TRAE（治療相關(guān)的不良事件）和SAE（嚴(yán)重不良事件）的發(fā)生率均較低。

目前，亞虹醫(yī)藥正在積極與監(jiān)管部門開展上市申請(qǐng)前溝通交流咨詢事宜，預(yù)計(jì)將于2024年二季度遞交新藥上市申請(qǐng)并獲得受理。值得注意的是，由于APL-1702兼具藥品與藥械的特征，其在審評(píng)審批、生產(chǎn)工藝上均與普通藥物有所區(qū)別。

楊明遠(yuǎn)向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示：“APL-1702以藥為主去進(jìn)行申報(bào)。當(dāng)中器械的部分，在監(jiān)管機(jī)構(gòu)內(nèi)部會(huì)有一個(gè)協(xié)調(diào)機(jī)制。目前按照行業(yè)（藥物審評(píng)）的平均時(shí)間預(yù)估，從資料遞交到審查，以及涉及發(fā)補(bǔ)等等，預(yù)計(jì)大概在15—18個(gè)月。”

此外，楊明遠(yuǎn)還透露，目前亞虹醫(yī)藥在藥品生產(chǎn)包括臨床試驗(yàn)的樣本生產(chǎn)上，均主要委托第三方進(jìn)行代加工，“這也是考慮到經(jīng)濟(jì)性的問題”，在銷量或是需求量較小的階段，還沒有必要自建產(chǎn)能。針對(duì)APL-1702的未來生產(chǎn)規(guī)劃，楊明遠(yuǎn)表示，“目前我們還在等待一個(gè)合適的時(shí)機(jī)以啟動(dòng)公司自建廠房的建設(shè)。APL-1702未來獲批上市會(huì)是非常重要的考量時(shí)間節(jié)點(diǎn)，我們會(huì)做一些比較精細(xì)化的測(cè)算，看看什么時(shí)候開始建設(shè)比較合適”。

APL-1702生產(chǎn)工藝的另一處難點(diǎn)在于地產(chǎn)化供應(yīng)，據(jù)楊明遠(yuǎn)介紹，目前包括Ⅲ期臨床使用的藥品和器械組合，亞虹醫(yī)藥完全是從歐洲進(jìn)口。其供應(yīng)鏈“非常復(fù)雜”，需要很多供應(yīng)商共同完成。國(guó)內(nèi)方面，亞虹醫(yī)藥大致在兩年前就開始籌備地產(chǎn)化供應(yīng)鏈，到目前為止，地產(chǎn)化的供應(yīng)鏈準(zhǔn)備已經(jīng)比較充分了，具備了在較快時(shí)間內(nèi)完成從進(jìn)口轉(zhuǎn)到地產(chǎn)化生產(chǎn)、供應(yīng)的準(zhǔn)備。

不過，楊明遠(yuǎn)也強(qiáng)調(diào)：“一切還是取決于監(jiān)管部門的審批。從進(jìn)口轉(zhuǎn)地產(chǎn)，還是要經(jīng)過一系列的監(jiān)管審批流程。”

定價(jià)方面，APL-1702未來會(huì)參考傳統(tǒng)手術(shù)治療的綜合費(fèi)用、產(chǎn)品自身的創(chuàng)新性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、患者支付能力等多方面因素進(jìn)行定價(jià)。曹少華預(yù)估，未來APL-1702在中國(guó)市場(chǎng)的銷售峰值大致在15億元。

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