每經(jīng)記者 蔡鼎    每經(jīng)編輯 蘭素英    

一直以來，從氨基酸序列出發(fā)預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是結(jié)構(gòu)生物信息學中最具挑戰(zhàn)的問題。但幾年前，由Google DeepMind創(chuàng)建的基于深度學習的人工智能測序式AlphaFold解決了這個問題，一時間成為頭條新聞。

北京時間5月8日（周三）晚間，科學頂刊《自然》雜志刊登了谷歌DeepMind AlphaFold團隊和倫敦藥物研發(fā)公司Isomorphic Labs共同署名的論文，介紹了AlphaFold 3，這是AlphaFold的第三代版本，全新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測系統(tǒng)能以前所未有的精度預測“蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank）”內(nèi)幾乎所有分子類型的復合物結(jié)構(gòu)。

論文稱，AlphaFold 3是一款革命性的系統(tǒng)。對于蛋白質(zhì)與其他分子類型的相互作用，AlphaFold 3在基準測試中的準確率比現(xiàn)有最好的傳統(tǒng)方法高出50%，且無需輸入任何結(jié)構(gòu)信息，這使得AlphaFold 3成為首個在生物分子結(jié)構(gòu)預測方面超越基于物理工具的方法的人工智能系統(tǒng)。

實際上，自初代AlphaFold問世以來，結(jié)構(gòu)生物學家們對其能力邊界的討論就從未停止。此前有研究證實AlphaFold還無法預測新的突變對蛋白質(zhì)的影響。不過，這仍無法掩蓋AlphaFold在預測生物結(jié)構(gòu)方面前所未有的強大能力。美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室研究員、新墨西哥州聯(lián)盟高級科學家Thomas C. Terwilliger在去年11月發(fā)表于《自然》雜志上的論文中稱，“盡管AlphaFold預測并非全部準確，但其提供了可信的假說，可以用作提示機制。所有這些能力很可能只是人工智能方法在結(jié)構(gòu)生物學中日益廣泛應(yīng)用的開端。”

AlphaFold 3的生物分子結(jié)構(gòu)準確率比現(xiàn)有最好的方法高50% 

論文稱，基于AlphaFold 2能力的提升，AlphaFold 3如今能預測蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)、核酸、小分子、離子、修飾蛋白質(zhì)殘基的復合物，以及抗體-抗原相互作用，其預測準確性顯著超過當前預測工具，包括AlphaFold-Multimer。DeepMind團隊稱，這意味著AlphaFold 3將人類帶到了蛋白質(zhì)之外的更廣泛的生物分子領(lǐng)域。這一飛躍可能開啟更多變革性的科學，從開發(fā)生物可再生材料和更具彈性的材料，到加速藥物設(shè)計和基因組學研究等。

圖片來源：《自然》

AlphaFold 2于2020年問世，可根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸（蛋白質(zhì)的基本成分）序列預測其3D結(jié)構(gòu)。論文第一作者、DeepMind 高級研究科學家John Jumper和同事稱，到目前為止，全球數(shù)以百萬計的研究人員已經(jīng)使用AlphaFold 2在瘧疾疫苗、癌癥治療和酶設(shè)計等領(lǐng)域取得了發(fā)現(xiàn)。同時，AlphaFold 2據(jù)稱已被用于預測數(shù)以億計的結(jié)構(gòu)，而按照目前全球的結(jié)構(gòu)生物學實驗的速度，這需要花費數(shù)億年的研究時間。

據(jù)悉，AlphaFold 3的核心是深度學習模塊Evoformer的改進版，Evoformer是AlphaFold 2的基礎(chǔ)架構(gòu)。論文稱，只要給定分子輸入列表，AlphaFold 3會使用一個類似于人工智能圖像生成器的融合網(wǎng)絡(luò)來組合預測結(jié)果，不僅能生成它們的聯(lián)合三維結(jié)構(gòu)，還能揭示分子是如何結(jié)合在一起的。

圖片來源：《自然》

論文稱，AlphaFold 3在預測類似藥物的相互作用（包括蛋白質(zhì)與配體的結(jié)合以及抗體與目標蛋白質(zhì)的結(jié)合）方面達到了前所未有的準確性。在基準測試中，AlphaFold 3的準確率比現(xiàn)有最好的傳統(tǒng)方法高出50%，且無需輸入任何結(jié)構(gòu)信息，這使得AlphaFold 3成為首個在生物分子結(jié)構(gòu)預測方面超越基于物理工具的方法的人工智能系統(tǒng)。

DeepMind團隊認為，AlphaFold 3有能力將生物界帶到前所未有的高度。該系統(tǒng)能夠使科學家看到細胞系統(tǒng)的所有復雜性，包括結(jié)構(gòu)、相互作用和修飾，同時揭示了它們是如何相互聯(lián)系的，并有助于理解這些聯(lián)系是如何影響生物功能的——比如藥物的作用、激素的產(chǎn)生和DNA修復的健康保護過程。

圖片來源：《自然》

AlphaFold 3的表現(xiàn)表明，開發(fā)正確的深度學習框架可以大量減少在這些任務(wù)中獲得生物學相關(guān)性能所需的數(shù)據(jù)量，并擴大已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)的影響。DeepMind預計結(jié)構(gòu)建模將繼續(xù)改進，這不僅是因為深度學習的進步，而且還因為實驗結(jié)構(gòu)確定方法的持續(xù)進步，例如低溫電子顯微鏡和斷層掃描的巨大改進，將提供豐富的新訓練數(shù)據(jù)，以進一步提高此類模型的泛化能力。實驗和計算方法的并行發(fā)展有望推動我們更快速地進入一個對分子結(jié)構(gòu)和疾病治療更加了解的時代。 

論文同時介紹，谷歌DeepMind新推出的AlphaFold服務(wù)器是全球預測蛋白質(zhì)如何與細胞內(nèi)其他分子相互作用的最準確的工具。

AlphaFold服務(wù)器是一個免費的平臺，生物學家可以利用AlphaFold 3的強大功能來模擬由蛋白質(zhì)、DNA、RNA以及一系列配體、離子和化學修飾物組成的結(jié)構(gòu)。“AlphaFold服務(wù)器的影響將通過它們?nèi)绾问箍茖W家加速發(fā)現(xiàn)生物學和新研究領(lǐng)域的開放性問題來實現(xiàn)。我們剛剛開始挖掘AlphaFold 3的潛力，迫不及待地想看看未來會發(fā)生什么。”DeepMind團隊在論文中寫道。

而且，AlphaFold服務(wù)器可以幫助科學家提出新的假設(shè)，并在實驗室中進行測試，從而加快工作進度，實現(xiàn)進一步的創(chuàng)新。如果采用傳統(tǒng)方法，要實現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，不僅需要博士級別的知識水平，還花費數(shù)十萬美元才能完成。谷歌云平臺plaorm還為研究人員提供了生成預測的便捷方法，即使研究人員沒有計算資源或不掌握機器學習方面的專業(yè)知識也能操作。據(jù)悉，Isomorphic Labs正將AlphaFold 3與一套互補的內(nèi)部人工智能模型相結(jié)合，為內(nèi)部項目以及制藥合作伙伴進行藥物設(shè)計，以期加快并提高藥物設(shè)計的成功率。

AlphaFold預測并非完全準確，但可作為提示機制

AlphaFold在不斷迭代中展現(xiàn)出了強大的性能，而科學界對這一預測系統(tǒng)的邊界探討也一直存在。

美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室研究員、新墨西哥州聯(lián)盟高級科學家Thomas C. Terwilliger在去年11月發(fā)表于《自然》雜志上的論文中稱，AlphaFold的預測是有價值的假設(shè)，雖然可以加速藥物的發(fā)現(xiàn)，但并不能取代實驗結(jié)構(gòu)確定工作。Terwilliger團隊的研究顯示，雖然AlphaFold的預測通常是驚人的準確，但他們發(fā)現(xiàn)AlphaFold預測的許多部分與相應(yīng)晶體結(jié)構(gòu)的實驗數(shù)據(jù)不兼容。

圖片來源：《自然》

另外，一些研究人員也曾嘗試將AlphaFold應(yīng)用于會破壞蛋白天然結(jié)構(gòu)的各類突變，包括與早期乳腺癌有關(guān)的一個突變，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AlphaFold還無法預測新的突變對蛋白質(zhì)的影響，因為沒有演化上相關(guān)的序列可以用來研究。

不過需要指出的是，Terwilliger團隊在上述論文中仍對AlphaFold的能力進行了非常正面的評價。該團隊寫道，“盡管存在局限性，但AlphaFold預測已經(jīng)在改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)假設(shè)的產(chǎn)生和檢驗方式。盡管AlphaFold預測并非完全準確，但它們提供了可信的假說，可以作為提示機制，并允許設(shè)計具有特定預期結(jié)果的實驗。”

“所有這些能力很可能只是人工智能方法在結(jié)構(gòu)生物學中日益廣泛應(yīng)用的開端。人工智能方法必將從蛋白質(zhì)擴展到核酸、配體、共價修飾、環(huán)境條件，以及所有這些實體之間的相互作用以及多種結(jié)構(gòu)狀態(tài)。隨著更多因素的加入以及序列和結(jié)構(gòu)信息數(shù)據(jù)庫的擴大，這些預測的準確性以及與之相關(guān)的不確定性很可能會不斷提高。預測結(jié)果將成為越來越有用的結(jié)構(gòu)假說，為生物系統(tǒng)的實驗和理論分析奠定堅實的基礎(chǔ)。”Terwilliger補充道。