每日經(jīng)濟(jì)新聞 2024-10-27 21:29:54
◎CAR-T療法并不僅限于腫瘤治療,其在自身免疫性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用也展現(xiàn)出令人振奮的潛力。但同時(shí),CAR-T細(xì)胞療法高昂的治療費(fèi)用和可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),也引發(fā)了不少關(guān)注。
每經(jīng)記者 許立波 每經(jīng)編輯 張海妮
近年來(lái),CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用取得了巨大成功,已成為抗擊多種惡性腫瘤的強(qiáng)大武器,僅在國(guó)內(nèi)就有多達(dá)六款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。而在腫瘤之外,越來(lái)越多的研究表明,CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病領(lǐng)域也顯示出潛力。
今年3月,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱浙大兒院)開(kāi)展國(guó)內(nèi)首例應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床試驗(yàn),截至目前已完成20例,包括16例女孩和4例男孩,年齡從最小的6歲8個(gè)月至最大19歲,病程最短4月、最長(zhǎng)11年。
“我們已經(jīng)為20名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者開(kāi)展CAR-T治療,全部患兒的癥狀都得到改善,停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大隊(duì)列相關(guān)研究,也讓我們對(duì)CAR-T細(xì)胞治療其他自身免疫病懷有信心。”在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí),浙大兒院副院長(zhǎng)、腎臟泌尿中心主任毛建華還透露,目前團(tuán)隊(duì)正積極探索通用型CAR-T,該療法從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞,不僅能夠解決部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量不足難以擴(kuò)增的問(wèn)題,還能夠大幅縮短治療準(zhǔn)備時(shí)間,使更多患者受益。
西南證券研報(bào)顯示,系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種系統(tǒng)性自身免疫病,以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn),如不及時(shí)治療,會(huì)造成受累臟器的不可逆損害,最終導(dǎo)致患者死亡。
根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》,我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13/10萬(wàn)人至70.41/10萬(wàn)人,對(duì)應(yīng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者達(dá)42.2萬(wàn)人至98.6萬(wàn)人。從發(fā)病人群的特點(diǎn)來(lái)看,由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡與雌激素關(guān)系密切,在患者中,育齡期女性的患病率比同齡男性高9~15倍。
“盡管目前針對(duì)成人的發(fā)病率較高,但兒童也并非罕見(jiàn),且病情通常更加嚴(yán)重。”毛建華對(duì)記者介紹,兒童SLE的患病率大致為萬(wàn)分之三十至六十,雖然與成人接近,但由于發(fā)病年齡較小,長(zhǎng)期預(yù)后更加不樂(lè)觀。
現(xiàn)有治療手段上的局限性也是導(dǎo)致兒童SLE患者預(yù)后較差的一大重要因素。弗若斯特沙利文大中華區(qū)生命科學(xué)事業(yè)部咨詢經(jīng)理趙一迪在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)指出,紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的常規(guī)治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體,“盡管糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑被廣泛使用,但它們存在顯著的缺陷。它們的廣泛免疫抑制作用會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損,使患者更容易受到感染和其他并發(fā)癥的侵襲”。
毛建華也表示,激素雖然能有效控制疾病活動(dòng),但副作用極大,尤其對(duì)兒童患者來(lái)說(shuō),長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、發(fā)育生長(zhǎng)障礙等一系列問(wèn)題,“所以激素是一個(gè)不得不用的藥物,但也是一個(gè)副作用很大、希望能夠盡可能少用的藥物”。
在浙大兒院分享的病例中,一位被疾病折磨了三年多的11歲SLE女孩,因?yàn)殚L(zhǎng)期吃藥體重增長(zhǎng)了很多,從小時(shí)候的“瘦瘦的”,變成了現(xiàn)在的“胖胖的”。正值青春期的她,希望自己的滿月臉、多肉體,能夠隨著跟激素的告別而消失。雖然懷有變瘦、變美的愿望,在說(shuō)到治好后最想做的事的時(shí)候,她的答案是:“好好吃一頓。”
客觀而言,慢性腎功能不全和藥物(特別是長(zhǎng)期使用大劑量激素)的不良反應(yīng),包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等,的確是造成系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者遠(yuǎn)期死亡的主要原因。因此,目前臨床上也會(huì)采取更為謹(jǐn)慎和精準(zhǔn)的激素應(yīng)用策略,并積極探索生物制劑、免疫抑制劑、單克隆抗體等新型治療手段。
根據(jù)西南證券的梳理,近年來(lái),隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,許多針對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物制劑不斷出現(xiàn)。目前,臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普和Anifrolumab等。
國(guó)內(nèi)已獲批的紅斑狼瘡治療藥物則包括葛蘭素史克(GSK)的貝利尤單抗和本土藥企榮昌生物的泰它西普。其中,貝利尤單抗在中國(guó)獲批的成人及兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡和成人狼瘡腎炎適應(yīng)證均已被列入國(guó)家醫(yī)保目錄。泰它西普于2021年3月在國(guó)內(nèi)獲附條件批準(zhǔn)上市,2023年底轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。
令人欣慰的是,隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對(duì)紅斑狼瘡的研究突破,紅斑狼瘡已從此前“不死的癌癥”逐步轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;不易根治但可控制的疾病”。2020版《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%~60%升高至20世紀(jì)90年代的超過(guò)90%,并在2008年至2016年逐漸趨于穩(wěn)定。系統(tǒng)性紅斑狼瘡已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。
近年來(lái),CAR-T細(xì)胞療法憑借其在癌癥治療領(lǐng)域的巨大突破,逐漸成為全球醫(yī)療界的焦點(diǎn)。在中國(guó),已有多達(dá)六款CAR-T產(chǎn)品獲批上市,用于治療多種類型的腫瘤。然而,CAR-T療法并不僅限于腫瘤治療,其在自身免疫性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用也展現(xiàn)出令人振奮的潛力。
相較于傳統(tǒng)的治療手段,趙一迪認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)在于其選擇性靶向并消除自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞,同時(shí)保留整體免疫功能,從而最大限度地降低因廣泛免疫抑制而引發(fā)的機(jī)會(huì)性感染和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外,定制CAR-T細(xì)胞以靶向特定的自身免疫抗原的能力,為實(shí)現(xiàn)更持久的治療效果和減少重復(fù)給藥的依賴性提供了希望,最終改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量。
“對(duì)接受CAR-T細(xì)胞治療的嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的隨訪顯示,患者對(duì)CAR-T細(xì)胞輸注具有良好的耐受性,沒(méi)有產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。CAR-T細(xì)胞療法使患者體內(nèi)B細(xì)胞快速清除,同時(shí)伴隨著外周血中CAR-T細(xì)胞的快速擴(kuò)增?;颊咦⑸渌幬?個(gè)月后癥狀緩解,并在18個(gè)月內(nèi)無(wú)疾病復(fù)發(fā)跡象。”趙一迪表示。
毛建華介紹稱,浙大兒院從今年年初啟動(dòng)了CAR-T細(xì)胞治療SLE的臨床試驗(yàn),面向全國(guó)招募受試者。在001號(hào)病例于今年3月順利出院的消息得到廣泛關(guān)注后,山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等全國(guó)各地的SLE患兒慕名前來(lái),“治療后,全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制劑,部分病人SLEDAI-2K評(píng)分轉(zhuǎn)為0分,其余病人病情均有顯著好轉(zhuǎn),意味著孩子的生活質(zhì)量將有非常大的提升,可以回歸到正常的生活”。
其中有一例令毛建華印象非常深刻的病患,該患者曾在北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院等多次就診,但病情還是控制不住,最近兩個(gè)月甚至出現(xiàn)了腎功能衰竭,“每天尿量只有50毫升左右、非常少,病情很嚴(yán)重,每天都需要透析治療”。
經(jīng)過(guò)CAR-T細(xì)胞治療以后,這一例病患很快就有明顯好轉(zhuǎn),“盡管因?yàn)椴∏閲?yán)重,這位病人并未徹底治愈、癥狀也未完全消失,但他的血肌酐從最高700umol/L下降至168umol/L,尿量從50~100ml上升到800~1000ml,已經(jīng)大大緩解臨床癥狀”。
“最早接受CAR-T治療的患者到現(xiàn)在將近7個(gè)月,目前狀態(tài)都還挺好的,我們也需要觀察更長(zhǎng)的時(shí)間才能確認(rèn)其是不是徹底治愈。”毛建華補(bǔ)充道。
需要注意的是,CAR-T細(xì)胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關(guān)毒副反應(yīng),比如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征(ICANS)。在毒副反應(yīng)中,CRS較為常見(jiàn),表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng),有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問(wèn)題;部分病人也會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題,表現(xiàn)為手抖,意識(shí)、表達(dá)或者定向力方面出現(xiàn)障礙。
毛建華表示,從目前的情況看,CAR-T細(xì)胞治療不良反應(yīng)相對(duì)較輕,20例患者均未出現(xiàn)輸注時(shí)過(guò)敏反應(yīng)。CAR-T治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是患者在細(xì)胞回輸后第七天至第十天可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、乏力等不適,給予退熱藥物對(duì)癥治療即可。同時(shí),有3例患者出現(xiàn)輕-中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,給予對(duì)癥治療后也很快好轉(zhuǎn)。
CAR-T療法不僅限于紅斑狼瘡,在其他自身免疫性疾病的治療中也展現(xiàn)了應(yīng)用潛力。趙一迪向記者指出,CAR-T細(xì)胞療法的成功應(yīng)用開(kāi)辟了治療自身免疫疾病的新途徑,尤其是在針對(duì)B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病中,例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病、系統(tǒng)性硬化癥等,通過(guò)深度消耗B細(xì)胞,包括自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆,可能恢復(fù)正常的免疫功能,實(shí)現(xiàn)所謂的“免疫重置”。
從市場(chǎng)角度看,CAR-T療法在自身免疫疾病領(lǐng)域的增長(zhǎng)潛力同樣不容小覷。目前,全球多家生物醫(yī)藥公司正投入巨資開(kāi)發(fā)這一領(lǐng)域的CAR-T療法。國(guó)外如Miltenyi Biomedicine和Cabalett公司,均在開(kāi)展針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡或是系統(tǒng)性硬化癥、全身性重癥肌無(wú)力等疾病的臨床試驗(yàn),并取得了初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
國(guó)內(nèi)企業(yè)在自身免疫CAR-T研發(fā)中,也走在世界前列。目前,國(guó)內(nèi)正在研發(fā)用于治療自身免疫疾病的CAR-T產(chǎn)品管線已有十幾款,有些產(chǎn)品已經(jīng)邁入注冊(cè)臨床階段,有些尚處于由研究者發(fā)起的臨床研究中。
趙一迪重點(diǎn)提及合源生物及藥明巨諾兩家國(guó)內(nèi)企業(yè)。合源生物首款原研CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品源瑞達(dá)®(納基奧侖賽注射液)的自身免疫性疾病領(lǐng)域新增適應(yīng)癥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)2024年10月獲得CDE(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心)默示許可,用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的免疫性血小板減少癥。藥明巨諾研發(fā)的倍諾達(dá)®(瑞基奧侖賽注射液)在2023年4月獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可,用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡,目前正處于臨床I/Ⅱ期。
盡管CAR-T細(xì)胞治療因其獨(dú)特的靶向作用機(jī)制和顯著的療效在自身免疫疾病的探索中初見(jiàn)成效,但實(shí)際上,這一領(lǐng)域的研究與應(yīng)用仍面臨著諸多亟待解決的挑戰(zhàn)。趙一迪表示,最為棘手的問(wèn)題包括治療后可能出現(xiàn)的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn),這無(wú)疑為患者帶來(lái)了新的健康威脅。
對(duì)于這個(gè)問(wèn)題,毛建華的觀點(diǎn)則相對(duì)樂(lè)觀。他認(rèn)為,任何降低免疫力的藥物都可能增加腫瘤的發(fā)生率,不僅僅是CAR-T細(xì)胞療法,激素、免疫制劑以及其他生物制劑也存在這一風(fēng)險(xiǎn)。然而,CAR-T細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)更加精準(zhǔn),能夠靶向特定的B細(xì)胞或T細(xì)胞,而不是全方位壓制整個(gè)免疫系統(tǒng),因此其導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生率并不會(huì)比其他免疫抑制療法更高。
此外,CAR-T細(xì)胞療法還有一項(xiàng)始終未能解決的難題,其治療流程相對(duì)繁瑣,增加了實(shí)際操作中的難度與復(fù)雜性。此外,CAR-T細(xì)胞療法治療費(fèi)用高昂,這對(duì)于大多數(shù)患者而言,構(gòu)成難以承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),進(jìn)而引發(fā)了支付難題,限制了CAR-T療法的廣泛應(yīng)用。
毛建華也提到,在CAR-T細(xì)胞療法治療紅斑狼瘡的實(shí)際臨床中,盡管該療法已取得初步成功,但CAR-T療法仍需解決一些問(wèn)題,如治療流程繁瑣、制備周期長(zhǎng),以及部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致體細(xì)胞數(shù)量不足,因此難以進(jìn)行后續(xù)加工、擴(kuò)增的制備流程。毛建華還透露,目前團(tuán)隊(duì)正積極探索通用型CAR-T,該療法從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞,不僅能夠解決部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量不足難以擴(kuò)增的問(wèn)題,還能夠大幅縮短治療準(zhǔn)備時(shí)間,使更多患者受益。
展望CAR-T細(xì)胞療法的未來(lái)發(fā)展,趙一迪也表示,面對(duì)這些挑戰(zhàn),全球范圍內(nèi)的生物技術(shù)公司正以前所未有的熱情與決心,積極投身于創(chuàng)新方案的研發(fā)之中。他們致力于通過(guò)優(yōu)化CAR設(shè)計(jì)、提高治療特異性、簡(jiǎn)化操作流程、開(kāi)發(fā)新型預(yù)處理策略及探索成本效益更高的生產(chǎn)工藝等手段,力求從根本上解決當(dāng)前存在的問(wèn)題,推動(dòng)CAR-T療法在自身免疫疾病治療領(lǐng)域的深入發(fā)展。
封面圖片來(lái)源:每經(jīng)記者 蘭素英 攝(資料圖)
如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)與《每日經(jīng)濟(jì)新聞》報(bào)社聯(lián)系。
未經(jīng)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》報(bào)社授權(quán),嚴(yán)禁轉(zhuǎn)載或鏡像,違者必究。
讀者熱線:4008890008
特別提醒:如果我們使用了您的圖片,請(qǐng)作者與本站聯(lián)系索取稿酬。如您不希望作品出現(xiàn)在本站,可聯(lián)系我們要求撤下您的作品。
歡迎關(guān)注每日經(jīng)濟(jì)新聞APP