每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 張海妮    

近年來，CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用取得了巨大成功，已成為抗擊多種惡性腫瘤的強(qiáng)大武器，僅在國(guó)內(nèi)就有多達(dá)六款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。而在腫瘤之外，越來越多的研究表明，CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病領(lǐng)域也顯示出潛力。

今年3月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱浙大兒院）開展國(guó)內(nèi)首例應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床試驗(yàn)，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年齡從最小的6歲8個(gè)月至最大19歲，病程最短4月、最長(zhǎng)11年。

“我們已經(jīng)為20名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者開展CAR-T治療，全部患兒的癥狀都得到改善，停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大隊(duì)列相關(guān)研究，也讓我們對(duì)CAR-T細(xì)胞治療其他自身免疫病懷有信心。”在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)，浙大兒院副院長(zhǎng)、腎臟泌尿中心主任毛建華還透露，目前團(tuán)隊(duì)正積極探索通用型CAR-T，該療法從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，不僅能夠解決部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量不足難以擴(kuò)增的問題，還能夠大幅縮短治療準(zhǔn)備時(shí)間，使更多患者受益。

圖片來源：每經(jīng)記者 蘭素英 攝（資料圖） 

紅斑狼瘡轉(zhuǎn)為可控性疾病

西南證券研報(bào)顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。

根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13/10萬人至70.41/10萬人，對(duì)應(yīng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者達(dá)42.2萬人至98.6萬人。從發(fā)病人群的特點(diǎn)來看，由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡與雌激素關(guān)系密切，在患者中，育齡期女性的患病率比同齡男性高9~15倍。

“盡管目前針對(duì)成人的發(fā)病率較高，但兒童也并非罕見，且病情通常更加嚴(yán)重。”毛建華對(duì)記者介紹，兒童SLE的患病率大致為萬分之三十至六十，雖然與成人接近，但由于發(fā)病年齡較小，長(zhǎng)期預(yù)后更加不樂觀。

現(xiàn)有治療手段上的局限性也是導(dǎo)致兒童SLE患者預(yù)后較差的一大重要因素。弗若斯特沙利文大中華區(qū)生命科學(xué)事業(yè)部咨詢經(jīng)理趙一迪在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)指出，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的常規(guī)治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體，“盡管糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑被廣泛使用，但它們存在顯著的缺陷。它們的廣泛免疫抑制作用會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損，使患者更容易受到感染和其他并發(fā)癥的侵襲”。

毛建華也表示，激素雖然能有效控制疾病活動(dòng)，但副作用極大，尤其對(duì)兒童患者來說，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、發(fā)育生長(zhǎng)障礙等一系列問題，“所以激素是一個(gè)不得不用的藥物，但也是一個(gè)副作用很大、希望能夠盡可能少用的藥物”。

在浙大兒院分享的病例中，一位被疾病折磨了三年多的11歲SLE女孩，因?yàn)殚L(zhǎng)期吃藥體重增長(zhǎng)了很多，從小時(shí)候的“瘦瘦的”，變成了現(xiàn)在的“胖胖的”。正值青春期的她，希望自己的滿月臉、多肉體，能夠隨著跟激素的告別而消失。雖然懷有變瘦、變美的愿望，在說到治好后最想做的事的時(shí)候，她的答案是：“好好吃一頓。”

客觀而言，慢性腎功能不全和藥物（特別是長(zhǎng)期使用大劑量激素）的不良反應(yīng)，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等，的確是造成系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者遠(yuǎn)期死亡的主要原因。因此，目前臨床上也會(huì)采取更為謹(jǐn)慎和精準(zhǔn)的激素應(yīng)用策略，并積極探索生物制劑、免疫抑制劑、單克隆抗體等新型治療手段。

根據(jù)西南證券的梳理，近年來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，許多針對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物制劑不斷出現(xiàn)。目前，臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普和Anifrolumab等。

國(guó)內(nèi)已獲批的紅斑狼瘡治療藥物則包括葛蘭素史克（GSK）的貝利尤單抗和本土藥企榮昌生物的泰它西普。其中，貝利尤單抗在中國(guó)獲批的成人及兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡和成人狼瘡腎炎適應(yīng)證均已被列入國(guó)家醫(yī)保目錄。泰它西普于2021年3月在國(guó)內(nèi)獲附條件批準(zhǔn)上市，2023年底轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

令人欣慰的是，隨著近年來醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對(duì)紅斑狼瘡的研究突破，紅斑狼瘡已從此前“不死的癌癥”逐步轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;不易根治但可控制的疾病”。2020版《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%~60%升高至20世紀(jì)90年代的超過90%，并在2008年至2016年逐漸趨于穩(wěn)定。系統(tǒng)性紅斑狼瘡已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。

CAR-T細(xì)胞療法有望革新紅斑狼瘡的治療格局

近年來，CAR-T細(xì)胞療法憑借其在癌癥治療領(lǐng)域的巨大突破，逐漸成為全球醫(yī)療界的焦點(diǎn)。在中國(guó)，已有多達(dá)六款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，用于治療多種類型的腫瘤。然而，CAR-T療法并不僅限于腫瘤治療，其在自身免疫性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用也展現(xiàn)出令人振奮的潛力。

相較于傳統(tǒng)的治療手段，趙一迪認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)在于其選擇性靶向并消除自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞，同時(shí)保留整體免疫功能，從而最大限度地降低因廣泛免疫抑制而引發(fā)的機(jī)會(huì)性感染和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，定制CAR-T細(xì)胞以靶向特定的自身免疫抗原的能力，為實(shí)現(xiàn)更持久的治療效果和減少重復(fù)給藥的依賴性提供了希望，最終改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量。

“對(duì)接受CAR-T細(xì)胞治療的嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的隨訪顯示，患者對(duì)CAR-T細(xì)胞輸注具有良好的耐受性，沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。CAR-T細(xì)胞療法使患者體內(nèi)B細(xì)胞快速清除，同時(shí)伴隨著外周血中CAR-T細(xì)胞的快速擴(kuò)增。患者注射藥物3個(gè)月后癥狀緩解，并在18個(gè)月內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)跡象。”趙一迪表示。

毛建華介紹稱，浙大兒院從今年年初啟動(dòng)了CAR-T細(xì)胞治療SLE的臨床試驗(yàn)，面向全國(guó)招募受試者。在001號(hào)病例于今年3月順利出院的消息得到廣泛關(guān)注后，山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等全國(guó)各地的SLE患兒慕名前來，“治療后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制劑，部分病人SLEDAI-2K評(píng)分轉(zhuǎn)為0分，其余病人病情均有顯著好轉(zhuǎn)，意味著孩子的生活質(zhì)量將有非常大的提升，可以回歸到正常的生活”。

其中有一例令毛建華印象非常深刻的病患，該患者曾在北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院等多次就診，但病情還是控制不住，最近兩個(gè)月甚至出現(xiàn)了腎功能衰竭，“每天尿量只有50毫升左右、非常少，病情很嚴(yán)重，每天都需要透析治療”。

經(jīng)過CAR-T細(xì)胞治療以后，這一例病患很快就有明顯好轉(zhuǎn)，“盡管因?yàn)椴∏閲?yán)重，這位病人并未徹底治愈、癥狀也未完全消失，但他的血肌酐從最高700umol/L下降至168umol/L，尿量從50~100ml上升到800~1000ml，已經(jīng)大大緩解臨床癥狀”。

“最早接受CAR-T治療的患者到現(xiàn)在將近7個(gè)月，目前狀態(tài)都還挺好的，我們也需要觀察更長(zhǎng)的時(shí)間才能確認(rèn)其是不是徹底治愈。”毛建華補(bǔ)充道。

需要注意的是，CAR-T細(xì)胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關(guān)毒副反應(yīng)，比如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應(yīng)中，CRS較為常見，表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng)，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題；部分病人也會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問題，表現(xiàn)為手抖，意識(shí)、表達(dá)或者定向力方面出現(xiàn)障礙。

毛建華表示，從目前的情況看，CAR-T細(xì)胞治療不良反應(yīng)相對(duì)較輕，20例患者均未出現(xiàn)輸注時(shí)過敏反應(yīng)。CAR-T治療最常見的不良反應(yīng)是患者在細(xì)胞回輸后第七天至第十天可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、乏力等不適，給予退熱藥物對(duì)癥治療即可。同時(shí)，有3例患者出現(xiàn)輕-中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，給予對(duì)癥治療后也很快好轉(zhuǎn)。

CAR-T面臨的主要挑戰(zhàn)：繼發(fā)性腫瘤與高昂費(fèi)用

CAR-T療法不僅限于紅斑狼瘡，在其他自身免疫性疾病的治療中也展現(xiàn)了應(yīng)用潛力。趙一迪向記者指出，CAR-T細(xì)胞療法的成功應(yīng)用開辟了治療自身免疫疾病的新途徑，尤其是在針對(duì)B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病中，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病、系統(tǒng)性硬化癥等，通過深度消耗B細(xì)胞，包括自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆，可能恢復(fù)正常的免疫功能，實(shí)現(xiàn)所謂的“免疫重置”。

從市場(chǎng)角度看，CAR-T療法在自身免疫疾病領(lǐng)域的增長(zhǎng)潛力同樣不容小覷。目前，全球多家生物醫(yī)藥公司正投入巨資開發(fā)這一領(lǐng)域的CAR-T療法。國(guó)外如Miltenyi Biomedicine和Cabalett公司，均在開展針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡或是系統(tǒng)性硬化癥、全身性重癥肌無力等疾病的臨床試驗(yàn)，并取得了初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

國(guó)內(nèi)企業(yè)在自身免疫CAR-T研發(fā)中，也走在世界前列。目前，國(guó)內(nèi)正在研發(fā)用于治療自身免疫疾病的CAR-T產(chǎn)品管線已有十幾款，有些產(chǎn)品已經(jīng)邁入注冊(cè)臨床階段，有些尚處于由研究者發(fā)起的臨床研究中。

趙一迪重點(diǎn)提及合源生物及藥明巨諾兩家國(guó)內(nèi)企業(yè)。合源生物首款原研CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品源瑞達(dá)®（納基奧侖賽注射液）的自身免疫性疾病領(lǐng)域新增適應(yīng)癥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)2024年10月獲得CDE（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）默示許可，用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的免疫性血小板減少癥。藥明巨諾研發(fā)的倍諾達(dá)®（瑞基奧侖賽注射液）在2023年4月獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前正處于臨床I/Ⅱ期。

盡管CAR-T細(xì)胞治療因其獨(dú)特的靶向作用機(jī)制和顯著的療效在自身免疫疾病的探索中初見成效，但實(shí)際上，這一領(lǐng)域的研究與應(yīng)用仍面臨著諸多亟待解決的挑戰(zhàn)。趙一迪表示，最為棘手的問題包括治療后可能出現(xiàn)的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，這無疑為患者帶來了新的健康威脅。

對(duì)于這個(gè)問題，毛建華的觀點(diǎn)則相對(duì)樂觀。他認(rèn)為，任何降低免疫力的藥物都可能增加腫瘤的發(fā)生率，不僅僅是CAR-T細(xì)胞療法，激素、免疫制劑以及其他生物制劑也存在這一風(fēng)險(xiǎn)。然而，CAR-T細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)更加精準(zhǔn)，能夠靶向特定的B細(xì)胞或T細(xì)胞，而不是全方位壓制整個(gè)免疫系統(tǒng)，因此其導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生率并不會(huì)比其他免疫抑制療法更高。

此外，CAR-T細(xì)胞療法還有一項(xiàng)始終未能解決的難題，其治療流程相對(duì)繁瑣，增加了實(shí)際操作中的難度與復(fù)雜性。此外，CAR-T細(xì)胞療法治療費(fèi)用高昂，這對(duì)于大多數(shù)患者而言，構(gòu)成難以承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)而引發(fā)了支付難題，限制了CAR-T療法的廣泛應(yīng)用。

毛建華也提到，在CAR-T細(xì)胞療法治療紅斑狼瘡的實(shí)際臨床中，盡管該療法已取得初步成功，但CAR-T療法仍需解決一些問題，如治療流程繁瑣、制備周期長(zhǎng)，以及部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致體細(xì)胞數(shù)量不足，因此難以進(jìn)行后續(xù)加工、擴(kuò)增的制備流程。毛建華還透露，目前團(tuán)隊(duì)正積極探索通用型CAR-T，該療法從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，不僅能夠解決部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量不足難以擴(kuò)增的問題，還能夠大幅縮短治療準(zhǔn)備時(shí)間，使更多患者受益。

展望CAR-T細(xì)胞療法的未來發(fā)展，趙一迪也表示，面對(duì)這些挑戰(zhàn)，全球范圍內(nèi)的生物技術(shù)公司正以前所未有的熱情與決心，積極投身于創(chuàng)新方案的研發(fā)之中。他們致力于通過優(yōu)化CAR設(shè)計(jì)、提高治療特異性、簡(jiǎn)化操作流程、開發(fā)新型預(yù)處理策略及探索成本效益更高的生產(chǎn)工藝等手段，力求從根本上解決當(dāng)前存在的問題，推動(dòng)CAR-T療法在自身免疫疾病治療領(lǐng)域的深入發(fā)展。

封面圖片來源：每經(jīng)記者 蘭素英 攝（資料圖）